168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására
9 168890 10 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a vegyületek konfigurációját nem közöljük, a vegyületek L-konfigurációjúak. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: z benziloxikarbonil-csoport Boc terc-butoxikarbonil-csoport tBu terc-butil-csoport Me metil-csoport ONP p-nitro-fenil-csoport ONB p-nitro-benziloxi-csoport Su szukcinimido-csoport Bz benzol EtOH etanol Bu butanol Py piridin Ac vagy HAc ecetsav Wa víz Am amilalkohol iPro izopropanol DMF dimetilformamid THF tetrahidrofurán DCCI diciklohexil-karbodiimid DCHU diciklohexil-karbamid TAA trietilamin TFA trifluorecetsav Met ,.. metionil-csoport Met(-vO) metionilszulfoxidcsoport (racém) Met(d,-> 0) metionil(d)szulfoxidcsoport Met{l,-+ 0) metionil(l)szulfoxid. !' csoport Met(-^02 ) metionilszulfon-csoport Glu glutamil-csoport Gin vagy Glu(NH2 ) glutaminil-csoport His hisztidil-csoport Phe fenilalanil-csoport Arg arginil-csoport Lys lizil-csoport Trp triptofil-csoport Gly glicil-csoport Val valil-csoport Ala alanil-csoport /3-Ala 0-alanil-csoport (a-Me)Ala a-metilalanil-csoport Tra (N-3-indoliletil)-amino-csoport (triptaminból . levezetett csoport) dezamino—Met dezamino-metionil {vagy y-metiltio-butiril)csoport Amf (N-I -fenihzopropil)-aminocsoport (amfetaminból levezetett csoport) 1. példa H-Met(^ 0)-Glu-His~0H előállítása 10 -oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át 20 C°-on keverjük, majd 20 mg platinakorom 2,5 ml jégecettel készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 1:1 arányú terc-butanol-víz elegyben felvesszük és liofilizáljuk. A kapott H-Met(->- 0)-Glu-His-OH Rf-értéke 0,14 (szilikagél-rétegen, 4:0,75:0,25:1 arányú butanol—piridin—ecetsav—víz elegyben). Hozam: 95%. 15 2. példa D—Met-Glu-His-származékok és dezamino-Met-Glu-His-származékok előállítása 20 A) Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-OMe 10,52 g Boc-D-Met-N2 H 3 75 ml dimetilformamiddal készített, 0C°-os oldatához 23,6 ml 3,4 n tetrahidrofurános sósavöldatot adunk, majd az elegyet -20 C°-ra hűtjük, és 5,85 ml izoamilnitritet adunk hozzá. Az elegyet 7 percig keverjük, majd 17,05 g H-Glu(OtBu)-His-OMe • 2HC1 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és trietilaminnal pH = 6,9 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 3 napon át 0 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát—víz elegyben felvesszük. A szerves fázist, vízzel mossuk, szárítjuk, 10 ml végtérfogatra bepároljuk, és 0 C°-on állni hagyjuk. 25 30 35 40 45 55 60 69-71 C°-on olvadó terméket kapunk, Rf =0,63 (szilikagél-rétegen, 4:1:1 arányú butanol—ecetsav-víz elegyben). Hozam: 72%. B) Dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-OMe A dezamino-Met-N2 H 3 -t a 2. példa A) lépésében leírt módon aziddá alakítjuk, majd H-Glu(OtBu)-His-OMe • 2HCl-al kapcsoljuk. A terméket az A) lépésben leírt módon különítjük el és tisztítjuk. A termék Rf-értéke 0,50 (szilikagél-rétegen, 4:1:1 arányú butanol-ecetsav—víz elegyben). 50 C) Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-OH 1,17 g, a 2. példa A) lépésében előállított tripeptid-észter 50 ml 50%-os dioxánnal készített oldatához 2,5 ml In nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig 20 C°-on keverjük. A reakcióelegyet pH = 7 értékre semlegesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml etilacetátban felvesszük, az oldatot 1,4 ml 2 n sósavoldattal pH = 4-re savanyítjuk, kevés vízzel mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. 25 mg H-Met-Glu-His-OH készített oldatához 15/L/I 30%-os 2,5 ml ecetsavval hidrogénperoxid- 65 Az etilacetátos fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradék Rf-értéke 0,19 (szilikagél-rétegen, 5:3:2 arányú amilalkohol-piridin—víz elegyben). Hozam: 0,849%. 5
