168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására

5 168890 6 reket, így a megfelelő N-hidroxi-szukcinimidoésztereket vagy p-nitro-fenilésztereket használhatjuk fel. Az amino-csoportot foszfitamid-csoporttá alakítva vagy az un. „foszfor-azo" módszerrel aktiválhatjuk. Az új peptidek és peptidszármazékok előállítása során a kondenzációs reakciót karbodiimid-módszerrel, azid-módszerrel, vegyes anhidrid-módszerrel vagy aktív észter-módszerrel [E. Schroder és K. Lübke: „The Peptides" I. kötet, Acad. Press, (1965)] vagy az ún. szilárd fázis-módszerrel [Merrifield: J.Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)] végezhetjük. A molekulában jelenlevő, azonban a reakcióban részt nem vevő egyéb reakcióképes csoportokra olyan védőcsoportokat viszünk fel, amelyeket a reakció lezajlása után egyszerű eljárással, például redukcióval vagy hidrolízissel könnyen lehasíthatunk. A kárboxil-csoportot például metanollal, etanollal, terc-bütanollal, benzilalkohollal vagy p-nitro-benzilalköhöllal képezett észtere formájában vagy amiddá alakítva védhetjük. Tekintettel arra, hogy az amid-védőcsoport igen nehezen távolítható el, ezt a védőcsoportot előnyösen csak a végső peptid C-terminális aminosav-részének karboxil-cspportjára .vagy a glutaminsav-rész- 7-karboxil-csoportjára. visszük fel- Ebben az esetben az (I) általános képletű peptid amid-származékát kapjuk. Az amino-csoport védelmére előnyösen savcsoportokat, például alifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbonsavakból, így ecetsavból, benzoesavból, vagy piridin-karbonsavból származtatható csoportokat, szénsavszármazékokból levezethető csoportokat (például etoxikarboni)-, benziloxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoportot) vagy szulfonsavakból származtatható csoportokat (így benzolszulfonüvagy p-toluolszulfonil-csoportot) alkalmazhatunk, azonban egyéb védőcsoportokat, többek között helyettesített vagy helyette sítetlen aril- vagy aralkil-csoportokat (például benzil- és trifenilmetil-csoportot), o-nitro-fenil-szulfenil- vagy 2-benzoil-l-metil-vinil-csoportot is felhasználhatunk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az arginin guanidino-csoportját, a lizin e-amino-csopartját és a hisztidin imidazol-csoportját is védjük, e csoportok védelmére azonban nincs minden esetben szükség. A lizin e-amino-csoportjára például terc-butoxikarbonil- vagy tozil-csoportot, az arginin guanidino-csoportjára például nitro-csoportot, míg a hisztidin imidazol-csoportjára például benzil-, dinitrofenilvagy tritil-csoportot vihetünk fel. A védőcsoportokat az adott csopo/t jellegétől függő ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A*védőcsoportok eltávolításához például trifluorecetsavat, katalizátor (például palládium) jelenlétében hidrogcngázt. vagy jégecetes brómhidrogénsav-oldatot használhatunk fel. Az N-terminális aminosavként metionilszulfoxidvagy dezamino-metionilszulfoxid-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-vegyületek önmagában ismert enyhe oxidációjával is előállíthatjuk. Oxidálószerként például híg hidrogénperoxid-oldatot vagy persavat alkalmazhatunk. Az oxidáció során az S-és R-konfigurációjú szulfoxidok elegye képződik. A tiszta optikai izomereket önmagában ismert módon különíthetjük el. A tiszta optikai izomereket közvetlenül is elő-5 állíthatjuk úgy, hogy az S- vagy R-konfigurációjú metionin- vagy dezamino-metionin-szulfoxidot Glu-His-X általános képletű pepiiddel kapcsoljuk — ahol X jelentése a fenti. Az N-terminális csoportként metionilszulfón-10 vagy dezamino-metionilszulfon-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptideket általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-peptideket ismert módon, például hidrogénperoxiddal vagy persawal oxidáljuk. 15 A találmány szerint az (I) általános képletű peptidek reakcióképes származékait is előállíthatjuk. A „reakcióképes peptid-származékok" megjelölésen a következő vegyületeket értjük: 20 1. a peptidek és peptidszármazékok gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett savaddíciós sói, 2. olyan peptidek vagy peptid-származékok, 25 amelyekben egy vagy több szabad amino-csoporthoz 1-4 szénatomos alkanoil-csoport kapcsolódik, 3. olyan peptidek vagy peptid-származékok, amelyek egy vagy több kárboxil-csoportot szabad vagy 1—4 szénatomos alkü-csoporttal helyettesített 30 amid formájában tartalmaznak, 4. az (I) általános képletű peptidek 1-18 szénatomos alkoholokkal, előnyösen 1—6 szénatomos alifás alkoholokkal (például metanollal, etanollal, butanollal, pentanollal vagy ciklohexanollal) képe-35 zett észterei. A savaddíciós sók előállítása során az (I) általános képletű peptideket vagy azok származékait gyógyászatjlag, alkalmazható szerves vagy szervetlen 40 savakkal, például, sósavval, foszforsawal, ecetsavval, maléinsáwal,. borkősavval vagy citromsawal reagáltatjuk. ••,••'• . Amint már korábban közöltük, az (I) általános képletű peptidek és azok reakcióképes származékai 45 értékes pszichofarmakológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek' gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását, ennek megfelelően depressziógátló szerekként alkalmazhatók. A vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók olyan elmebeli rendellenessé-50 gek kezelésére, ahol áz agyműködés serkentésére van szükség (például bizonyos neurózis-típusok vagy aggkori szenilitás esetén). Az (I) általános képletű peptideket és azok 55 reakcióképes származékai! orálisan parenterálisan vagy intranazálisan beadható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A peptideket előnyösen megfelelő folyadékban oldott, szuszpendált vagy emuigeált alakba, injekciós készítmény formájában 60 adjuk be, a peptiüékből'azonban a megfelelő töltő-és segédanyagok felhasználásával orálisan beadható gyógyászati készítményeket, például pirulákat, tablettákat vagy drazsékat is előállíthatunk. A peptideket továbbá kúpok és permete'- formájában is 65 felhasználhatjuk. 3