168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására
3 168890 4 láncú alkilén-csoportot és Rj hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil-csoportot vagy 1-4 szénatöpos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent. Az ACTH 4-8. aminosav-sorozatának megfelelő peníapeptid (Met-Glu-His-Phe-Lys/vagy Arg/) 5 C-terminális aminosav-csoportját (Lys vagy Arg) (IK) általános képletű (N-aminoalkil)-amino-csoportra cserélhetjük — ahol Alk 2—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot 10 és R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy amidin-csoportot jelent. Az ACTH 4—9. aminosav-sorozatának megfelelő hexapeptid (Met—Glu—His—Phe—Lys/vagy Arg/-Trp) C-terminális aminosav-csoportját (Trp) (IV) álta- *5 lános képletű (N-3-indolil-alkil)-amino-csoportra cserélhetjük — ahol Alk 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportot jelent. Az így kapott peptidek különösen értékes hatással rendelkeznek. 20 Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a fenti peptidek vagy peptidszármazékok N-terminális aminosav-csoportját egyéb csoportokra cserélhetjük anélkül, hogy a peptidek biológiai aktivitása megváltozna, sőt egyes esetekben ezzel az eljárással fokozott •25 aktivitással rendelkező termékeket állíthatunk elő. Ez a felismerésünk rendkívül meglepő, mert az N-terminális L—Met-csoportot a pszichofarmakológiai hatás létrejötte szempontjából alapvető jelentőségűnek tartották. 30 A találmány szerint az ACTH 4-6. aminosav-sorozatának megfelelő tripeptid és a C-terminális csoporton a korábban említett csoportokkal kiegészített peptidek N-terminális L-Met-csoportját D—metionil-, L- vagy D-metionil-szulfoxid- 35 - [Met(-> 0)], L- vagy D-metionil-szulfon- [Met(-*• 02 )], dezamino-metionil-, dezamino-metionil-szulfoxid- vagy dezamino-metionil-szulfon-csoportra vagy H2 N-B— CO- általános képletű csoportra csérélhetjük — ahol B 1—6 szénatomos egyenes vagy 4^ elágazó láncú alkilén-csoportot jelent. A H2 N-B-CO— általános képletű csoport például aminosav-maradék vagy amino-csoporttal helyettesített karbonsav-maradék, így Gly, Val, Ála j3-Ala vagy (a-Met)Ala-csoport lehet. 45 A kémiai szintézis szempontjából az L—Met-csoport helyén a fent említett csoportokat, példáu} d e z amino-metionil-, dezamino-metionil-szulfon-, Gly- vagy 0-Ala-csoportot tartalmazó peptidek. további előnye, hogy egy aszimmetriacéntrummal ke- 50 vesebbet tartalmaznak, azaz egyszerűbben állíthatók elő. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az L—Met csoport helyén L- vagy D-metionil-szulfoxid-, L- vagy D-metionil-szulfon-, dezaminometionil-, dezamino- 55 metionil-szulfoxid-, dezaminometionil-szulfon- vagy |3-Ala-csoportot tartalmazó peptidek az alapvegyületénél lényegesen nagyobb aktivitással rendelkeznek, így előnyösen ezeket a vegyületeket állítjuk elő. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános 60 képletű peptidek és azok gyógyászatilag megfelelő savad díciós sóinak N-(l— 4 szénatomos)-alkanoil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amid- és 1 — 18 szénatomos alkohollal képzett észter-származékainak az előállítására, ahol AH-D-Met-, H-L-Met(-+0>, H-D-Met(-+ 0)-, H-L-Met(->02 >, H-D-Met(->0 2 >, dezamino-Met-, dezarnino-Met(->- O)-, dezamino-Met(-»02 )-csoportot vagy H2 N-B-C0- általános képletű csoportot, és ez utóbbiban B egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoportot, X hidroxilcsoportot, valamely II általános képletű N-(fenilalkil)-aminocsoportot, amelyben Rx jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport és Alk jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkiléncsoport, L-Phe-Y általános képletű csoportot, ahol Y jelentése hidroxil-csoport, dekarboxil-lizil-csoportot, L-Lys-O, vagy L-Arg-Q általános képletű csoportot, ahol Q jelentése hidroxilcsoport, L—Trp—OH, L-Trp—Gly—OH vagy 1—4 szénatomos alkil-részt tartalmazó (N-3-indohlalkil)-aminocsoportot képvisel. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő peptidrészeket a helyes sorrendben ismert módon összekapcsoljuk, ezt követően kívánt esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd az így kapott peptidet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóvá, N-(l— 4 szénatomos)-alkanoil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált amid- vagy 1-18 szénatomös alkohollal képezett észter-származékaivá, vagy kobalt* nikkel-, réz-, vas- vagy cink-komplexszé alakítjuk, és/vagy a kapott peptidet peptidszulfoxiddá, vagy abban az esetben, ha a nitrogénatomhoz kapcsolódó végcsoport Met- vagy dezamino-Met-csoport, peptidszulfonná oxidáljuk. Az (I) általános képletük új peptideket és peptid-származékokat a peptidkémiábari önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. E vegyületek előállítására például a következő szokásos eljárásokat használhatjuk fel: a) szabad karboxil-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja szabad aminő-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel) kondenzálószer jelenlétében, b) karboxil-csoport reakcióképes származékát és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja szabad amino-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel), c) szabad karboxil-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja aktivált amino-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel). E frakciók után az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat szükség esetén lehasíthatjuk. Reakcióképes karboxil-vegyületként például a megfelelő karbonsavhalogenideket, azidokat, anhidrideket, imidazolidokat vagy reakcióképes észte-2
