168875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-bifenil-vajsavszármazékok előállítására

17 168875 18 A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A kiindulási vegyületek előállítását ismertető példák: A) példa 1 -Bróm-1 -(2-fluor-4-bifenilil)-etán 109g (0,504 mól) l{2-fluor4-bifenilil)-l-etanol (ciklohexánból átkristályosítva olvadáspontja 84-85°) 500 ml vízmentes benzollal készült oldatába keverés közben és a reakcióelegy hőmérsékletét 8-12°-on tartva 2 óra hosszat vízmentes hidrogénbromid-gázt vezetünk, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A reakció közben keletkezett vizet 142 g (1,0 mól) vízmentes nátriumszulfát hozzáadásával távolítjuk el. A karbinol teljes átalakulása után a reakciókeveréket szűrőn elválasztjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, mire kvantitatív kitermeléssel l-bróm-l-(2-fluor4-bifenilil)-etánt kapunk. Petroléterből átkristályosítva olvadáspontja 54-55°. Ha a karbinol oldatába hidrogénbromid helyett hidrogénkloridgázt vezetünk, és egyébként a fentiek szerint járunk el, akkor ugyancsak kvantitatív kitermeléssel l-klór-l-(2-fluor4-bifenilil)-etánt kapunk. Petroléterből átkristályosítva olvadáspontja 46—47°. B) példa l-Klór-l-(2-klór-4-bifenilü)-etán 121,1 g (0,522 mól) l-(2-klór4-bifenilil)-l -etanol (petroléterből átkristályosítva olvadáspontja 41—43°) 130 ml vízmentes etilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 74,5 g (0,524 mól) vízmentes nátriumszulfátot, és a reakciókeverékbe 2 1/2 óra hosszat vízmentes hidrogénklorid-gázt vezetünk, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 30-40°-on tartjuk, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia segítségével ellenőrizzük. A karbinol teljes átalakulása után a keveréket szűréssel elválasztjuk és a szűrletből az oldószert ledesztillálva kvantitatív kitermeléssel l-klór-l-(2--klór-4-bifenilil)-etánt kapunk. A kapott termék lehűlve részben megszilárdul. Hasonló módon eljárva, de hidrogénklorid helyett hidrogénbromidot alkalmazva, szintén kvantitatív kitermeléssel l-bróm-l-(2-klór4-bifenilü)-etánt kapunk. A következő példák a végtermékek előállítását szemléltetik. 1. példa 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 5 a) [l-(2-Fluor-4-bifenilil)-l-etil]-malonsav 11,7 g (0,51 mól) nátriumot keverés közben feloldunk 500 ml vízmentes etanolban. A 40°-os meleg oldathoz hozzáadunk 88,0 g (0,54 mól) 10 malonsav-dietilésztert, 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 142,0 g (0,51 mól) 1-bróm-1-(2-fluor-4--bifenilil)-etán 500 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűlése után a kivált nátrium-15 bromidot szűréssel eltávolítjuk. Az [l-(2-fluor-4-bifenilil)-l-etil]-malonsav-dietilésztert tartalmazó szűrletet 400 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldattal forrásban levő vízfürdőn 15 percig melegítjük, mire az [ 1 -(2-fluor-4-bifenilil)-l-etil]-malonsav-dinátriumsó 20 kiválik. A reakciókeverékhez 3 liter vizet adunk, a kapott oldatot 800 ml dietiléterrel extraháljuk, és az éteres oldatot kiontjuk. A bázisos vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, a kivált dikarbonsavat etilacetátban oldjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és 25 a kapott maradékot benzolban forraljuk. A kapott terméket 1 :1 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát keverékből átkristályosítva 88% kitermeléssel 135,0 g színtelen [l-(2-fluor4-bifenilii)-l-etil]-malonsavat kapunk. Olvadáspontja 180° (bomlik), 30 A fent említett [l-(2-fluor-4-bifenilil)-l-etil]-malonsav-dietilésztert a következő módon is előállíthatjuk és elkülöníthetjük: 36 g (0,20 mól) nátriummetilát 30%-os metanolos oldatához 70 ml vízmentes etanolt, majd 35 keverés közben szobahőmérsékleten 35,2 g (0,22 mól) malonsav-dietilésztert adunk. A keverést tovább folytatjuk, majd 15 perc múlva 46,8 g (0,20 mól) l-klór-l-(2-fluor4-bifínilil-etánt adunk az oldathoz, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat 40 visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A száraz maradékhoz 500 ml vizet adunk, dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatot vízzel újra 45 kirázzuk. A szerves réteget elválasztva az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. így 70%-os kitermeléssel 50 g diésztert kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 166-167°. 50 b) 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 135,0 g (0,447 mól) [l-(2-fluor-4-bifeiulil)-l-etil]-malonsavat 180—190°-os olajfürdőben levő lombik-55 ban a széndioxidfejlődés megszűntéig (mintegy 15 percig) melegítünk. A kapott folyékony reakcióterméket 90°-ra hűtjük, ciklohexánban elkeverjük, mire vöröses színű termék kristályosodik ki. A kristályokat szűrőn elválasztjuk, és 1 :1 térfogat-60 arányú petroléter-ciklohexán keverékből átkristályosítjuk. így 95% kitermeléssel 110,0 g színtelen kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 96-97°. Az elemzés és a spektroszkópiai adatok alapján a 65 termék a kívánt 3-(2-fluor4-bifenilil)-vajsav. 9