168875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-bifenil-vajsavszármazékok előállítására
15 168875 16 A kísérletekben 120-150 g testsúlyú hím FW 49 patkányokat használtunk, ezekbe az állatokba a vizsgálandó anyagokat nyelőcsőszondán keresztül, az ödéma kiváltása előtt 30 perccel adtuk be. Az ödéma kiváltása után 5 órával meghatároztuk a 5 vizsgálandó vegyületekkel kezelt állatok duzzadásértékeit, és összehasonlítottuk a hatóanyag nélkül kezelt kontrollállatokéival. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolálásával meghatároztuk azt az adagot, amely a duz- 10 zadás 35%-os csökkenését okozza (ED3S). b) Karrageninödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. 15 exp. Biol. Med. Ill, 544. (1962)] módszere szerint 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml 1%-os karragenin-oldat szubplantáris injektálásával váltottuk ki. A vizsgálandó vegyületeket az állatokba 60 perccel az ödéma kiváltása előtt adtuk 20 be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 órával kapott mérési értékeket használtuk fel. A kísérlet többi részletei a kaolinödémánál leírtakkal azonosak voltak. c) Fekélyt keltő hatás 25 A fekélyt keltő hatást 130-150 g testsúlyú 1 : 1 arányban hím és nőstény FW—49 patkányokból álló csoportokkal vizsgáltuk. A fekélyt keltő hatás meg- 30 állapítására a kísérleti állatoknak 3 egymást követő napon naponta egyszer a vizsgálandó vegyületeket tilózban eldörzsölve nyelőcsőszondán át adtuk be. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat leöltük, és a gyomor- és nyombélnyálkahártya féké- 35 lyesedését megvizsgáltuk. A különböző adagok beadása után legalább egy fekélyt kapott állatok százalékos arányából Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99. (1949)] szerint kiszámítottuk az ED50 értékeket. d)Akut toxicitás Az LD50 értékeket 135 g átlagos testsúlyú, egyenlő arányban hím és nőstény FW 49 patkányokból álló csoportokkal határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületeket tilózban eldörzsölve perorálisan adtuk be. Az LDS 0 értékeket, amennyire lehetett, Litchfield és Wilcoxon módszere szerint,-a különböző nagyságú adagok beadását követően 14 napon belül elpusztult állatok százalékos arányából számítottuk ki. e) A terápiás indexeket mint a terápiás hatástartomány mértékét úgy állapítottuk meg, hogy a patkányokkal kapott fekélykeltő hatás ED50 értékeket, illetve a perorális LDS0 értékeket elosztottuk a patkányokkal vizsgált ízzadmányellenes hatásra jellemző (a kaolinödéma és a karrageinödéma próbákban kapott adatok középértékei) ED35 értékekkel. Az ezekben a kísérletekben kapott eredményeket a következő táblázatok tartalmazzák (1. és 2. táblázat). A vizsgált A, B és C vegyületek kívánatos gyulladásmérséklő hatásuk tekintetében felülmúlják az ismert fenilbutazont. A vizsgált vegyületeknél az akut toxicitás és a fekélykeltő hatás megnövekedése nem olyan mértékű, mint a gyulladásmérséklő hatás fokozódása alapján várható lenne. Az ebből következő lényegesen kedvezőbb terápiás indexek alapján az említett vegyületek alkalmazásával határozottan előnyösebb terápiás hatás szélesség várható, mint ami fenilbutazonnál ismeretes. 1. táblázat Anyag Kaolinödéma ED35 p. o. mg/kg Karrageninödéma p. o. mg/kg Középérték ED35 mg/kg Akut toxicitás patkányra LD5 0 mg/kg Terápiás index LD50 /ED 50 fenilbutazon 58 69 63,5 864 13,6 A 11 9,3 10,1 970 96 B 10,5 9,4 9,95 980 98,5 C 26,0 26,0 26,0 2. táblázat Anyag Középérték Fekélykelt o hatás ED35 mg/kg ED50 (u) mg/kg (határok) Terápiás index ED5 0(U) /ED35 ilbutaz* on 63,5 106 A 10,1 28,0 (15,4-51,0) 2,77 B 9,95 27,0 (15,9-45,9) 2,71 C 26 81,0 (64,8-101,2) 3,12 1,67
