168875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-bifenil-vajsavszármazékok előállítására
13 168875 14 heterociklusos vegyülettel, - ebben a képletben Y a fenti jelentésű - tehát adott esetben szubsztituált 2-metÜ-2-oxazolinnal, illetve 2-metü-5,6-dihidro-l,3--oxazinnal reagáltatunk. A fémvegyületeket elkülönítés nélkül dolgozzuk fel. A XXV általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek. [P. Allen jr., J. Gines, J. org. Chem. 28, 2761. (1963) és A. I. Meyers és munkatársai, J. org. Chem. 38, 49. (1973)]. Az X általános képletű kiindulási vegyületekhez a következőképpen juthatunk: A XXVII általános képletű tioacetálok - ebben a képletben R8 és R 9 a fenti jelentésűek — könnyen előállíthatók alkalmas karbonilvegyületekből és merkaptánokkal, illetve kénhidrogénből [Weygand-Hilgetag, Org.-chem. Experimentierkunst, Leipzig 1964: 698-701. old. és D. Seebach, Synthesis 1, 19. és 32. oldal (1969)]. Az 1,3-ditián és 1,3,5-tritián kereskedelmi termékek. Lítiumalkilvegyületeknek tioacetálokra gyakorolt hatásával XXVIII általános képletű tioacetál-fémvegyületeket kapunk. Ebben a képletben R8 és R 9 a fenti jelentésűek. Erre a reakcióra az n-butillítium különösen alkalmas. Ilyenkor -80 C° és szobahőmérséklet, előnyösen —40 és -20 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, és vízmentes, iners, általában éterjellegű oldószereket, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Lítiumot tartalmazó tioacetálok helyett a megfelelő halogénmagnéziumszármazékok is használhatók. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy XXVIII általános képletű lítiumditioacetál oldatához vízmentes magnéziumbromidot vagy -kloridot adunk. Ezután a XXVIII általános képletű vegyületet egy XXII általános képletű aldehiddel reagáltatjuk. Ez a hidroxialkilezés még -78 C°-on is gyorsan megy végbe. így egy XXIX általános képletű vegyület keletkezik -ebben a képletben R,, R8 és R9 a már megadott jelentésűek -, ez iners oldószer és katalitikus mennyiségű ásványi sav, például tömény kénsav, foszforsav vagy szulfonsav jelenlétében melegítés hatására egy X általános képletű keténditioacetállá dehidratálódik. Iners oldószerként például benzolt, toluolt, xilolt és ezek magasabb homológját, klórbenzolt, o-diklórbenzolt, tetraklórmetánt, triklóretilént használhatunk, különösen bevált a melegítés benzolban, p-toluolszulfonsav jelenlétében, vízleválasztó alkalmazásával. A XII általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, -ebben a képletben R! és R6 a már megadott jelentésűek -, és egy XXX általános képletű 1,3-ditián-2-karboxilátnak - ebben a képletben R7 alkilcsoportot jelent - egy II általános képletű halogénvegyülettel (itt X halogénatomot jelent) fém bevitelére alkalmas szer jelenlétében végzett alkilezésével állíthatók elő. A fématom bevitelére a periódus rendszer 1. és 2. főcsoportjának féméivel kapott szerves fémvegyületek és fémhidridek és az alkálidialkilamidok alkalmasak. Oldószerkén* dipoláris, aprotikus oldószerek, például dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsavtriamid, adott esetben éterekkel vagy szénhidrogénekkel, például pentánnal, benzollal, xilollal keverten használhatók. A reakciót -50 és +100 C° közötti, előnyösen szobahőmérséklet és +100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A fém bevitelére különösen célszerű nátriumhidridet alkalmazni, és vízmentes dimetilformamid és benzol keverékében reagáltatni. A szükséges XXX általános képletű 1,3-ditián-2-5 -karbonsavészterek, 1,3-propánditiolból és dialkoxi-ecetészterből könnyen előállíthatók. [E. L. Eliel és munkatársai, J. org. Chem. 37, 505. (1972)]. A XIII általános képletű diazoketonokat egy XXXI általános képletű karbonsavhalogenidből 10 -ebben a képletben Rj a már megadott jelentésű, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - diazometánnal, előnyösen alacsony hőmérsékleten és oldószer, például dietiléter jelenlétében, célszerűen tercier alifás vagy aromás amin jelenlétében rea-15 gáltatva állítjuk elő. A XXXI általános képletű karbonsavhalogenideket egy az irodalomban ismertetett, megfelelően szubsztituált 2-(4-bifenilil)-propionsavból állítjuk elő, például úgy, hogy azt tionilhalogeniddel, fosz-20 forhalogeniddel, például foszfortribromiddal vagy foszforpentakloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. A XXXII általános képletű aldehidek — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű — ismert módon, 25 például egy V általános képletű nitril redukálásával állíthatók elő. A nitrilt például egyenértékű mennyiségű komplex hidriddel, például lítiumalumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel oldószerben, például tetrahidrofuránban, -70_és +20 C° közötti hő-30 mérsékleten redukáljuk, és vízzel vagy rúg savval hidrolizáljuk, mire az aldehid szabaddá válik [H. G. Brown és munkatársai, Tetrahedron Letters 3, 9 (1959)]. A XV általános képletű kiindulási vegyületek 35 ismertek, vagy az irodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő [Isler és munkatársai, Helv. chim. Acta 40, 1243. (1957)]. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen 40 gyulladást mérséklő hatásuk figyelemreméltó. Abszolút gyulladásmérséklő hatásuk és összeférhetőségük meghatározására a következő vegyületeket vizsgáltuk: 45 3-(2-fluor-4-bifenilil)-vajsav A vegyület 3-(2-fluor-4-bifenilil)-vaj sav-etilészter B vegyület 3-(2-fluor4-biferúlil)-butiramid C vegyület Állatkísérletekben patkány hátsó mancsán 50 kaolinödémát, illetve karrageninödémát idéztünk elő, és vizsgáltuk ezeknek a vegyületeknek izzadmányellenes hatását fenilbutazonnal összehasonlítva, és a vizsgálandó vegyületeket patkányokba perorálisan beadva megfigyeltük fekélyt 55 okozó hatásukat az akut toxicitásukat. a) Kaolinödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Hillebrecht [Arzneimittel-Forsch. 4, 60 607 (1954)] módszerével váltottuk ki azáltal, hogy 0,05 ml, 0,85%-os nátriumkloriddal készült 10%-os kaolinszuszpenziót szubplantárisan injektáltunk. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89. (1958)] módszerével 65 mértük. 7
