168872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-fenil- 1,3-bisz-(gyűrűs amino)- pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására
5 168872 6 c) 100 mg-os kapszulához 50mg 8-metiM ,4-bisz-(2-metil-morfolino)-7-fenil-pirido[ 3,4-d]piridazin és 50 mg kukoricakeményítő. Az I általános képletű vegyületek akut toxicitása igen gyenge, így patkányokon vagy egereken mérve az orális LD50 több, mint 10 g/testsúly kg, míg például a Furosemide esetében az orális LD5 0 4,6 kg/testsúly kg [lásd: Arzneimittelforschung, 14, 44-47 (1959)], a Hydrochlorothiazide esetében 2,8 g/testsúly kg [lásd: „Toxicology and Applied Pharmacology", 1. kötet, 333-349. o. (1959)] és a Triamterene esetében 0,38 g/testsúly kg [lásd: „Handbuch der experimentellen Pharmakologie", 24. kötet, 492-459. o.]. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítása (1) 1,4-Diklór-8-metil-7-fenil-pirido]3,4-d] piridazin előállítása. 10 g 5-metil-4-fenil-oxazol és 11 g N-fenil-maleinimid 100 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd a toluolt ledesztüláljuk. A maradékhoz 50 ml dietilétert adunk és a képződött kristályokat kiszűrjük, így 9g mennyiségben a 144-145 C° olvadáspontú 4-metil-3 ,N-difenil-7-oxa-2-aza-biciklo(2,2,1 )-hept-2-én-5,6-karboximidet kapjuk. Elemzési eredmények a C20 Hi 6 0 3 N2 képlet alapján: számított: C = 72,28%, H = 4,85%, N = 8,43%, talált: C =72,30%, H = 4,70%, N = 8,35%. Az előző lépésben kapott vegyületből 8,7g-ot feloldunk 80 ml dioxánban, majd a kapott oldathoz 0,3 ml tömény sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 80 C°-on tartjuk, majd a képződött kristályokat elkülönítésük után etanolból átkristályosítjuk. így 5,7 g mennyiségben a 204-205 C° olvadáspontú 3-metil-2,N-difenil-piridin-4,5-karboximidet kapjuk. Elemzési eredmények a C20 H 14 O 2 N 2 képlet alapján: számított: C =76,42%, H = 4,49%, N = 8,91%, talált: C =76,59%, H = 4,31%, N = 8,94%. Az előző lépésben kapott vegyületből 3,7 g hidrazin-hidrát és 27 ml jégecet keverékét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyből a képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,5 g mennyiségben a 300 C° felett olvadó 8 - me til-7-fenil-1,2,3,4-tetr ahidro-pirido-[ 3,4-d]piridazin-l,4-diont kapjuk. Elemzési eredmények a C14 Hi,0 2 N3 képlet alapján: számított: C =66,39%, H = 4,38%, 5 N = 16,59%, talált: C = 65,82%, H = 4,29%, N =16,78%. Az előző lépésben kapott vegyületből 350 mg, 10 0,4 g a-pikolin és 4 ml foszfor(V)-oxid-klorid keverékét 120 C°-on tartjuk 1 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz jéghideg vizet adunk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük, ezután pedig benzolból átkristályo-15 sítjuk. így 310 mg mennyiségben 143-144 C° olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában 1,4-diklór-8-metil-7-fenil-pirido[3,4-d]-piridazint kapunk. Elemzési eredmények a C14H9N2CI2 képlet 20 alapján: számított: C =61,00%, H = 3,28%, N = 10,12%, talált: C = 60,87%, H = 3,31%, 25 N = 9,98. (2) l,4-Diklór-8-etil-7-fenil-pirido [3,4-d]piridazin előállítása. Az első pontban ismertetett módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, kiindulási anyagként 5-metil-4-fenil-oxazol helyett 11 g 5-etil-4-fenil-oxazolt használva. így a cím szerinti vegyületből 35 3,2g-ot kapunk. (3) 8-Benzil-l ,4-diklór-7-fenil-pirido [3,4-d]piridazin előállítására. Az első pontban ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 5-metil4-fenil-oxazol helyett 13 g 5-benzil-4-fenil-oxazolt használunk. így a cím szerinti vegyületből 3,0g-ot kapunk. 1. példa 300 mg l,4-diklór-8-metil-7-fenil-pirido[3,4-d]piri-50 dazin és 7g morfolin keverékét 120C°-on tartjuk 1,5 órán át, majd a reagálatlan morfolint ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, ezután pedig a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Dietiléter és etanol elegyéből végzett 55 átkristályosítás után 230 mg mennyiségben a 187-189 C° olvadáspontú 8-metil-l ,4-dimorfolino-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazint kapjuk. Elemzési eredmények a C2 2H 2 5 0 2 N5 képlet 60 alapján: számított: C =67,50%, H = 6,44%, N % 17,89%, talált: C % 67,24%, H = 6,48%, 65 N = 17,31%. 3
