168872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-fenil- 1,3-bisz-(gyűrűs amino)- pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására
168872 általános képletű vegyületet -ahol R1 és R 2 jelentése a fenti - valamilyen szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására szolgáló eljárás önmagában ismert, hasonló előállítási eljárás ismert például a 7 217 773 számú, 1973. július 2-án publikált holland szabadalmi bejelentésből. Az I általános képletben R1 helyettesítő közelebbről egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent. R2 jelenthet például 2-metil-morfolino-, morfolino- vagy piperidinil-csoportot. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsawal, salétromsavval vagy foszforsawal, valamint szerves savakkal, például oxálsawal, fumársawal, borkősawal, almasawal vagy trifluorecetsawal alkotott savaddíciós sók. A II általános képletben X jelentése közelebbről például klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Mint említettük, az I általános képletű vegyületek a megfelelő II általános képletű vegyület és heterociklusos amin reagáltatása útján állíthatók elő. Bár ez a reakció végbemegy oldószer alkalmazása nélkül is, célszerűnek bizonyul olyan alkalmas oldószer alkalmazása, amelyben a reakció lefutása még könnyebb. Az e célra alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt, étereket, például a tetrahidrofuránt vagy a dietilétert, szénhidrogéneket és halogénezett szénhidrogéneket, például a benzolt vagy a kloroformot, és az észtereket, például az etil-acetátot. A kiindulási II általános képletű vegyület egy móljára vonatkoztatva mintegy 2—4 mól heterociklusos amint alkalmazunk, úgyhogy a heterociklusos amin betöltheti az oldószer és a savmegkötőanyag szerepét is. A reakcióidőt és a reakcióhőmérsékletet illetően közelebbi megkötés nincs, a reakció végbemegy már szobahőmérsékleten, de meggyorsítható melegítéssel, éspedig a reagáltatáshoz alkalmazott oldószer vagy a gyűrűs amin fonáspontjának megfelelő hőmérsékletre történő melegítéssel. A reakcióidő általában 1 és 5 óra közötti, bár nagysága függ a konkrét esetben alkalmazott kiindulási anyagoktól, oldószertől és egyéb tényezőktől. Az I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon különíthetők el és tisztíthatók, így például valamilyen alkalmas oldószerrel, például vízzel, etil-acetáttal, benzollal vagy kloroformmal végzett extrakció, átkristályosítás vagy oszlopkromatografálás útján. Az I általános képletű vegyületek elkülöníthetők továbbá - mint említettük — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is. A II általános képletű kiindulási vegyületek önmagában ismert módszerekkel, így például a publikált 7 217 773 számú holland szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatók elő. Ezen ismert előállítási módszereket illusztráljuk az A és a B reakcióvázlatban, ahol az A reakcióvázlatban R1 jelentése a fenti, R alifás vagy aromás cso-5 portot jelent, és B reakcióvázlatban pedig R1 és X jelentése a fenti, míg R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A fentiekben ismertetett módon előállítható I 10 általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló vízelethajtó aktivitást fejtenek ki emlősökben, valamint az emberben is, és így diuretikumokként hasznosíthatók. Közelebbről ezek a vegyületek az alábbi jellegzetességeket 15 mutatják: 1. Hatásos és erős vízelethajtó hatást fejtenek ki. 2. Toxicitásuk rendkívül alacsony. 2o 3. Kiváltják a vizelettel nagy mennyiségű nátriumion kiválasztását, ugyanakkor viszont viszonylag kis mennyiségű káliumion (amely közismert módon alapvető fontosságú az emberi szervezet számára) vizelettel történő kiválasztását indukálják. 25 így a vizeletben a Na+ /K + kiválasztási aránya viszonylag magas. 4. Jelentős további vizelethajtó hatást fejtenek ki olyan állatokban, amelyeket ismert diuretiku-30 mokkái maximális vizeletürítésre kényszerítünk. Ez a tény azt sugallja, hogy az I általános képletű vegyületek vizelethajtó hatásának mechanizmusa eltérő az ismert diuretikumok vizelethajtó hatásának mechanizmusától. így az I általános képletű 35 vegyületek ismert diuretikumokkal kombinálva megnövelt diuretikus hatást fejthetnek ki. így az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók 40 diuretikumokként hasvízkór, valamint az ezzel együttjáró vértolulálos szívműködésben" rendellenességek, májzsugor, magas vérnyomás, vesejgyulladás, urémia, stb. kezelésére. A kezelés végezhető magával a találmány szerinti eljárással előállított 45 valamelyik vegyülettel vagy ennek a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítményével. A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, granulák, porok, kapszulák vagy injekciók, és a szervezetbe 50 orálisan vagy parenterálisan juttathatók be. Az I általános képletű vegyületek szokásos napi dózisa felnőttek esetében orális beadás esetén mintegy 2 mg és mintegy 200 mg, míg parenterális beadás esetén mintegy 5 mg és mintegy 50 mg közötti. Az 55 I általános képletű vegyületek vértolulásos szívműködésbeli rendellenesség, májzsugor, magas vérnyomás vagy vesegyulladás kezelésére kapszulák formájában például az alábbi összetétellel hasznosíthatók: 60 a) 50 mg-os kapszulához 50 mg 8-metil-l ,4-dimorfolino-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazin, b) 100 mg-os kapszulához 50 mg 8-metil-l ,4-dimorfolino-7-fenil-pirido[3,4-d]piridazin és 50 mg 65 laktam, 2
