168870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-alkilszulfo-alfa- fenil-acetamido)-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

5 168870 6 valamely megfelelő kondenzálószert például N,N'-diszubsztituált-karbodiimidet, így például N,N'-diciklohexil-karbodiimidet, vagy valamely azolidot, például N,N'-karbonilünidazolt, N,N'-tionüdiimidazolt és így tovább használunk, valamint valamely dehidratáló- 5 szert, például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, foszforoxikloridot, alkoxi-acetilént és így tovább. Ha kondenzálószert használunk, a reakció valószínűleg a reakcióképes karbonsav-származék képződésén keresztül játszódik le. 10 Ez a reakció általában előnyösebben és zavartalanabbul megy végbe, ha - a rakcióra nézve nem káros hatású - oldószert alkalmazunk. Megfelelő oldószer lehet a víz és különböző szerves oldószerek, mint 15 például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, diklóretán, piridin, dimetilanilin, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, etilacetát, benzol, illetve e vegyületek keverékei. 20 Ha az N-acilezést úgy végezzük, hogy a II általános képletű karbonsavat reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében a 6-aminopenicfllánsawal, ajánlatos valamilyen szerves oldószert alkalmazni, például dimetilformamidot, kloroformot, acetont, metilénkloridot, 25 metilizobutilketont, dioxánt vagy etilacetátot. Ha a II általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként a savhalogenidjét alkalmazzuk, az N-acilezési reakciót ajánlatos valamely szerves bázis, 30 például tercier aminők (például trietilamin, piridin, kinolin, izokinolin és így tovább), illetőleg valamely szervetlen bázis, (például alkálifémkarbonát, alkálifémhidroxid-, -hidrogénkarbonát és így tovább) jelenlétében végezni. Ha a 6-aminopenicillánsav 35 könnyen hasítható észterét alkalmazzuk, úgy az N-acilezéshez valamilyen inert oldószert használunk, például kloroformot, metilénkloridot, benzolt, toluolt és így tovább. A reakciót általában körülbelül -10-50 C° között, 40 előnyösen -10-10 C° között végezzük és az rendszerint 30-90 perc alatt befejeződik. A reakciót különösen ajánlatos a fent említett, nem-vizes, inert oldószerek egyikében végezni, körülbelül (_)10_(+)10 C ° közötti hőmérsékleten. 45 Ha a reakció folyamán a 6-aminopenicillánsav könnyen hasítható észterét alkalmazzuk, a kondenzációs termékről könnyen eltávolítható a bevitt könnyen lehasadó csoport valamely önmagában 50 ismert oldószer segítségével. így például, ha szüüvagy szilén-észtert alkalmazunk, úgy a bevitt könnyen lehasítható csoportot eltávolíthatjuk, ha a reakcióterméket vagy reakcióelegyet valamely alkohollal, például metanollal, etanollal vagy vízzel érintkeztet- 55 jük. Ezután a találmány szerinti vegyületeket nagy tisztasággal nyerhetjük ki a reakcióelegyből önmagában ismert módszerek (például extrahálás, koncentrálás, liofüizálás és így tovább) segítségével. A 60 találmány szerinti vegyületeket általában szabad sav vagy sók formájában kapjuk az őket tartalmazó reakcióelegyből. Kívánt esetben a sókat átalakíthatjuk más gyógyászati szempontból alkalmas sókká vagy szabad penicillinné, illetőleg a szabad penicillint 65 gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakíthatjuk, önmagában ismert módszerek segítségével. Az igényektől függően ezeket a vegyületeket tovább tisztíthatjuk oszlop-kromatográfiával, ellenáram elvén alapuló megosztással, átkristályosítással vagy más ismert módszerek segítségével. A találmány szerinti penicillin-vegyületekben az acilcsoport a-szénatomja aszimmetrikus és így két optikai izomer képződik. Hangsúlyozzuk, hogy a találmányunk minden ilyen izomert és ezek keverékeit magában foglalja. Kívánt esetben az optikai izomerek keverékeként kapott acilezési terméket rezolválhatjuk a megfelelő izomerekre, például kromatográfiával, önmagukban ismert módon. Az optikailag aktív penicillineket előállíthatjuk úgy is, hogy a 6-aminopenicillánsav, e vegyület sója vagy könnyen hasítható észtere acilezéséhez valamely optikailag aktív II általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát használjuk. A találmány szerinti eljárással kapott penicillin vegyületek adagolhatok önmagukban, vagy gyógyászati kötő- illetve hordozóanyagokkal keverve különböző formákban, így por-, granula-, tabletta-, kapszula-, végbélkúp-, injekció és így tovább alakjában. Felnőtt ember részére az ajánlott egységnyi adag 0,1-1 g, az a-szulfobenzilpenicülin mennyiségében kifejezve. Ezt a mennyiséget óránként vagy több óránként adagolhatjuk. A por, granula, tabletta, kapszula, végbélkúp vagy más gyógyászati készítmény önmagában ismert módszerekkel készíthető el, például úgy, ha a találmány szerinti penicillin-származékokhoz hozzákeverjük az ismert gyógyászati kötő- és hordozóanyagokat. A találmány szerinti végtermékek raktározás alatt sokkal stabilabbak, mint ezek az I általános képletű vegyületek - ahol R jelentése egyenesláncú alku-csoport -. Említésre méltó továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek közül a sók különösen stabilak hővel szemben, és bomlási állandójuk wen alacsony szobahőmérsékleten, valamint közel 40 (T-ig. Farmakológiai vizsgálat A találmány szerinti eljárással készített penicillin-vegyületeket az a-szulfobenzilpemcilUn-dinátriumsó 200mg/kg-nyi adagjaiban patkányoknak adtuk be szájon át (a patkányok testsúlya: 200 ± 10 g). A beadást kővető IS órán belül képződött vizeletét összegyűjtöttük és a vizeletben talált a-szulfobenzflpenicillm-dinátriumsó százalékát meghatároztuk. Az eredmények az I. táblázatból láthatók. Az or-szulfobenzüpenicillin-dinátriumsó kvantitatív meghatározásához a Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490-t használtunk. Kontrollként az a-szulfor^nzÜpenicillin-dinátriumsó azonos mennyiségét szintén szájon át adtuk be. 3