168870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-alkilszulfo-alfa- fenil-acetamido)-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
7 168870 8 I. táblázat I általános képletű vegyület nátriumsója n az alkalmazott patkányok számát jelenti R Visszanyert % a vizeletből -CH ,CH3 NCH 3 /CH3 -CHjCHv CH3 CH3 I —CH2 —C—CH3 ] CH3 —CHCH2 CH3 I CH2CH3 —CHCH2CH3 I CH3 CH3 6,1 (n = 6) 7,4 (n=6) 4,0 (n = 5) 6,9 (n = 6) 5,0 (n = 5) CH3 1 /' -C-CH2 CHÍ I NCH 3 CH3 -CH(CH2 ) 7 CH 3 I CH3 a-szulfonbenzil-penicillin--dinátriumsó 5,1 (n = 5) 0,4 (n = 6) 1. példa 16 ml vízmentes éterben feloldunk 2,72 g a-2-metilpropilszulfo-fenilecetsavat és az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,94 ml tionilkloridot és 0,04 ml N,N-dimetilformamidot. A keveréket visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. Miután lezajlott a reakció, az elegyen vákuumbepárlást hajtunk végre, hogy a megmaradt, le-nem-reagált tionilkloridot eltávolítva, a megfelelő savkloridhoz jussunk. 6 ml vízmentes kloroformban 2,16g6-aminopenicillánsavat szuszpendálunk, majd hozzáadunk 3 ml hexametildiszilazánt. A keveréket visszafolyatás közben egy órán át keverjük. Miután végbement a reakció, a keveréket 50 C° külső hőmérséklet mellett, vákuumban bepároljuk. így szirupos maradékhoz jutunk. Ezt a szirupos terméket feloldjuk 120 ml diklór-5 metánban, és az oldatot -40C°-ra lehűtve, 1,30 ml kinolint adunk hozzá. Az előbbiekben nyert savkloridot 40 ml diklórmetánban oldjuk fel, és cseppenként adjuk hozzá a keverékhez, 10 perc leforgása alatt. Ezután a keveréket jéggel hűtve, még 10 további egy órán át hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 120 ml hideg étert, 80 ml hideg vizet, majd 200 ml hideg étert, ebben a sorrendben. A keveréket ezután 10%-os sósavval 2,0 pH-ra állítjuk be. A vizes réteget eltávolítjuk, és az éteres réteget előbb 80 ml 15 hideg vízzel átmossuk, majd 60 ml vizet adunk hozzá. Az elegyhez fokozatosan 9,2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A vizes réteget tartjuk meg, és az oldószer eltávolítása után, liofílizáljuk. Az eljárás végterméke 4,3 g a-2-metilpropilszul-20 fobenzilpenicillin-nátriumsó (vagyis az I általános képletű penicillin-származék nátriumsója, ahol R izopropil-csoportot jelent). IR(KBr, cm-1 ): 3350, 2975, 1770, 1690, 1612, 1520,1360,1166,935,692. 25 NMR (60 MHz, ppm., d6DMSO): 0,80 (3H, s.), 0,91 (3H,s.), 1,50 (6H,t.), 1,90 (1H, múlt.), 3,90 (lH,s.), 3,95 (2H,d.), 5,40 (2H, d.), 5,90 (lH,s.), 7,42 (5H), 9,15 (1H, széles). 30 2. példa 0,01 mól II általános képletű karbonsavat 16 ml vízmentes éterben oldunk fel, majd az oldathoz 0,94 ml tionilkloridot és 0,04 ml N,N-dimetil-35 formamidot adunk. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ezután vákuumban bepároljuk, hogy a lehető legtöbb le-nem-reagált tionilkloridot eltávolítsuk, így kapjuk a megfelelő savkloridot. 40 6 ml vízmentes kloroformban 2,16 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsavat szuszpendálunk, majd 3 ml hexametildiszilazánt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás közben egy órán át keverjük. A reakció befejezése után a reakcióterméket 50 C° külső 45 hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és így szirupos maradékhoz jutunk. Ezt a szirupos terméket feloldjuk 120 ml diklórmetánban, és az oldatot -40 C -ra hűtjük le. Ezután 1,30 ml kinolint adunk hozzá. A fentebb nyert savkloridot 40 ml diklórmetánban 50 oldjuk fel, és 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük a keverékhez. Az elegyet jéggel hűtve további egy órán át reagáltatjuk. Ezután 120 ml hideg étert, 80 ml hideg vizet és 200 ml hideg étert adunk a keverékhez, ebben a sorrendben, majd 10%-os sósavval a pH-t 55 2,0-ra állítjuk be. A vizes réteget eltávolítjuk, és az éteres réteghez 80 ml hideg vizes átmosás után 60 ml vizet adunk. Ezután az oldat pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat fokozatos hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az oldószert eltávolítjuk a vizes rétegről, 60 majd liofilizáljuk. A reakció végterméke az I' általános képletű penicillin-származék nátriumsó, amelyet fehér - enyhén sárgás por alakjában kapunk. Az P általános képletű penicillin-vegyületek IR abszorpciós és NMR spektrumát az alábbi II. táblázat 65 mutatja be. 4
