168870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-alkilszulfo-alfa- fenil-acetamido)-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

3 168870 4 Az új I általános képletű penicillin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas sóik toxicitása is igen alacsony. A találmány szerinti új I általános képletű penicillin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikból kiváló baktérium-ellenes hatású gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek például hatásosak a Pseudomonas-fertőzések ellen. Az alábbiakban ismertetjük példaképpen, hogy milyen szubsztituenst értünk az R = 3-16 szénatomos elágazott láncú alMl-csoport alatt: izopropil-, 1,1-dimetiletÜ-, 1-metilpropil-, 2-metilpropil-, 1,1-dimetilpropil-, 1-metilbutil-, 1,2-dimetilpropil-, 1-etilpropil-, 2,2-dimetilpropil-, 2-metilbutil-, 3-metilbutil-, 1,1-dimetilbutil-, 1-metilpentil-, 1,3-dimetilbutil-, 1,1,2-trimetilpropil-, l-etil-2-metilpropil-, 4-metilpentil-, 1-etil-l-metilpropil-, 1-etilbutil-, 2-etilbutil-, 1,1,3-trimetilbutil-, l-etil-3-metilbutil-, 1-etilpentil-, 2-etilpentil-, 1,1-dimetilpentil-, l<l-metiletil)-butil-, 1,4-dimetilpentil-, 1,1-dietilpropil-, 5-metilhexil-, l-(l-metiletil)-3-metilbutil-, 1,1-dimetilhexil-, 2,4,4-trimetilpentil-, 1,1,4-trimetilpentil-, 1-metilheptü-, 1,5-dimetilhexil-, l-etil-4-metilpentil-, 1,1-dietilbutil-, 1,1-dietil-2-metilpropil-, 6-metilheptil-, 2-butüpentil-, 1,1,5-trimetilhexil-, 7-metiloktil-, 2-etil-5-metilhexil-, l,l-dietü-3-metilbutil-, 1-metilnonil-, 8-metilnonil-, l,l-dietil-4-metilpentil-, l-etil-5-metiloktü-, 1-metilundecil-, l-metil-9-metüdecil-, 2-etilundecil-, l-(l-metiletil)-8-metilnonil-, l-(l-metiletil)-undecil-csoport és így tovább. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóit például a következő bázisokkal állíthatjuk elő: nem-toxikus fémek, elsősorban alkálifémek vagy alkáliföldfémek (nátrium, kálium, kalcium, alumínium, magnézium és így tovább) hidroxidjaival, illetve aminokkal, különösen szerves aminokkal (például ammóniával, trietilaminnal, dietanolaminnal, dibenzilaminnal vagy más olyan aminokkal, amelyeket már használtak különböző ismert penicillin-fajtákhoz). Az I általános képletű penicillin-vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóikat -mint említettük- a következő módon állíthatjuk elő: 6-aminopenicillánsavat, e sav sóját vagy könnyen lehasítható észterét valamely II általános képletű karbonsavval - ahol R jelentése a fenti - vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ha a II általános képletű könnyen lehasítható észtert alkalmazzuk, lehasítjuk a bevitt könnyen lehasadó csoportot és adott esetben az I általános képletű kondenzációs termék gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját képezzük. A II általános képletű anyagok új vegyületek, amelyeket például az alábbi módon állíthatunk elő: az or-szulfo-fenilecetsav ezüstsóját valamely III általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a megadott -reagáltatjuk, vagy az a-klófszulfonil-fenilecetsav terc-butilészterét (előállítását lásd később) valamely IV általános képletű vegyülettel -ahol R jelentése a megadott - reagáltatjuk nem-vizes oldószerben, például széntetrakloridban, valamely bázis, például pikolin vagy trietilamin jelenlétében. A kapott V általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti- ezután savasán hidrolizáljuk koncentrált kénsawal, nem-vizes közegben, például kloroformban. A reakcióhoz szükséges a-klórszulfonil-fenilecetsavat úgy állíthatjuk elő, hogy a-szulfofenilecetsav-dikloridot terc-butanollal reagátatunk nem-vizes 5 közegben, például diklórmetánban valamely bázis, például pikolin vagy dietilamin jelenlétében. Mint ismeretes, különböző penicillin-származékok oly módon is előállíthatók, hogy a 6-aminopenicillánsavat, e vegyület sóját vagy könnyen lehasítható 10 észterét valamely karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával N-acilezik, és ha a könnyen lehasítható észtert alkalmazzák, úgy a továbbiakban eltávolítják a könnyen lehasadó csoportot. Az ilyen reakciók módjai és módszerei már jól ismertek. Ezért 15 a találmány szerinti eljárásban az ismert N-acilezési reakciókat és módszereket is alkalmazhatjuk. A 6-aminopenicillánsav sói fémsók (például nátrium-, kalcium- vagy alumíniumsók) vagy szerves 20 aminsók (például trietilaminsó) lehetnek. A 6-aminopenicillánsav könnyen lehasítható észterei példáiként a következőket említhetjük: szilil-észter (például trimetilszilil- vagy trimetoxiszilil-észter), polimer-szilén-észter, alkil-ónsav-észter (például tri-n-butü-25 -ónsav-észter), alkilszulfonilalkil-észter (például 0-metilszulfoniletil-észter vagy 0-etilszulfoniletil-észter), aciloxialkil-észter (például pivaloiloximetil-, acetoximetil-, propionüoxietil-, butiroiloximetil- vagy benzoiloximetil-észter) és valamely adott esetben 30 szubsztituált fenilalkil-észter (például trifenilmetil-észter). A szilil-észter lehet mono- vagy di-észter. A 6-aminopenicillánsav szilil-származékát úgy állíthatjuk elő, hogy a 6-aminopenicillánsavat valamely monofunkciós szilikon-származékkal reagáltatjuk, például 35 trimetilmonoklórszilánnal, trimetoximonoklórszilánnal vagy más hasonló anyaggal, inert oldószerben, például kloroformban, toluolban, benzolban, etilacetátban, előnyösen trietilamin vagy más bázis jelenlétében. A 6-aminopenicillánsav polimer szilén-40 -észterét úgy állíthatjuk elő, hogy az említett savat dimetildiklórszilánnal, dimetoxidiklórszilánnal vagy más difunkciós szilikon-származékkal reagáltatjuk, bázis jelenlétében, inert oldószerben. A 6-aminopenicillánsav-ónsav-észterét úgy kaphatjuk, hogy az 45 említett savat például tri-n-butil-ón-oxiddal reagáltatjuk. A 6-aminopenicillánsav más könnyen hasítható észtereit ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazhatunk bármely ismert könnyen hasítható észtert. 50 A II általános képletű kiindulási anyagot - ahol R jelentése a fenti- megfelelő sója alakjában is alkalmazhatjuk. A II általános képletű vegyület sóját, illetve reakcióképes származékát előállíthatjuk valamely 55 önmagában, a penicillin- és peptid-szintézis területén jól ismert módszer segítségével. A II általános képletű vegyület előnyösen lehet valamely szervetlen só (például nátrium-, kálium- vagy kaldumsó), illetve amin-só (például trietilamin- vagy 60 piridin-só). A reakcióképes származéka pedig a megfelelő karbonsav-halogenid (például klorid), -anhidrid, kevert anhidrid (például etilklórkarbonát), aktivált észter és így tovább. Ha a II általános képletű anyagot szabad formájában vagy sója alakjában *5 afiralmamrir,

az N-acilezési reakcióhoz célszerűen 2