168867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-7- alkiltio- 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
7 168867 8 5. példa 7-[(l-Klór-l-fenilmetilén)-amino]-7a-(metiltio)-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter Az 1. példa termékéből 786 mg-ot (2 mmól) és 315 mg (2,5 mmól) metilmetántioszulfonátot 30 ml dimetoxietánban oldunk. Az oldathoz -70°-on nitrogénatmoszférában állandó keverés közben hozzáadunk 224 mg (2 mmól) kálium-terc-butoxidot, —70°-on még 30 percig keverjük, majd 6,6 pH-jú vizes puffer, jég és kloroform keverékébe öntjük. A kloroformos fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 631 mg cím szerinti terméket kapunk. A deuterokloroformban felvett protonmágneses rezonanciaspektrum jellemzői: T8,43 (9H, szingulett, terc-butil), 7,85 (3H, szingulett, C-3 metil), 7,52 (3H, szingulett, -SCH3 ), 6,73 (2H, kvartett, J = 19 Hz, C-2), 4,78 (1H, szingulett, C-6), 1,6-2,8 (5H, multiple«, aromás). Kloroformban felvett infravörös spektruma: 1780 (0-laktám), 1720 (észter C=0) és 1640 cm-1 (=C=0). 6. példa 7-(Fenilacetilamino)-7a-(metiltio)-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter 1 mmól 7-[(l-klór-2-feniletilidén)-amino]-dezacetoxicefalosporánsavnak és 1,25 mmól metilmetántioszulfonátnak 8 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatához -70C°-on nitrogénatmoszférában keverés közben 1,5 mmól kálium-terc-butoxidot adunk. A keveréket -70C°-on 30 percig keverjük, majd jég-kloroform-6,6 pH-jú vizes puffer keverékébe öntjük. A kloroformos kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd "lepároljuk. A maradékot hidrolizáljuk, kovasavgélen vékonyréteg-kromatografálással tisztítjuk, mire a cím szerinti termékhez jutunk. A deuterokloroformban fölvett protonmágneses rezonanciaspektrum jellemzői: 7 8,50 (9H, szingulett, terc-butil), 7,52 (3H, szingulett, C-3 metil), 7,75 (3H, szingulett, -SCH3 ), 6,82 (2H, széles szingulett, C-2), 6,36, (2H, széles szingulett, ArCH2 -C=0), 5,09 (1H, szingulett, C-6), 3,64 (1H, szingulett, N-H), 2,67 (5H, szingulett, aromás). A kloroformban fölvett infravörös spektrum jellemzői: 1775 ((3-laktám \ \ C=0), 1712 (észter C=0) és 1675 cm"1 (amid / / \ \ C=0). / 7. példa 7-Benzamido-7a-(metiltio)-dezacetoxi-5 -cefalosporánsav-terc-butilészter 1 mmól 5. példa szerinti termékhez 1 ml 1 n sósavat és 10 ml kloroformot adunk. Az oldatot 10 szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 16 óra hosszat keverjük, majd kloroformmal és vízzel hígítjuk, a kloroformos fázist kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a cím szerinti termékhez jutunk. A deuterokloroformban fölvett proton-15 mágneses rezonanciaspektrum jellemzői: r8,45 (9H, szingulett, terc-butil), 7,83 (3H, szingulett, C-3 metil), 7,57 (3H, szingulett, -SCH3 ), 6,67 (2H, széles szingulett, C-2), 4,90 20 (1H, szingulett, C-6), 3,00 (1H, széles szingulett, N-H), 1,9-2,7 (5H, multiple«, aromás). A kloroformban fölvett infravörös spektrum jellemzői: 25 \ \ 1780 03-laktám C=0), 1720 (észter C=0) és / / \ 1675 cm-1 (amid C=0). 30 / 8. példa 7-( 1 -Metoxi-1 -fenilmetilén)-amino-7a-(metiltio)-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter 15 ml vízmentes metanolban föloldunk 2 mmólt az 5. példa szerinti termékből és 2 mmól piridint. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert csök-45 kentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd azt vákuumban elpárologtatjuk. A benzol hozzáadását és elpárologtatását még kétszer megismételjük. A maradékot benzol-víz-keverékében oldjuk, a pH-t beállítjuk 2,5-re. Az extrak-50 ció után a benzolos fázist kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot benzol és etilacetát 19 : 1 arányú elegyében kovasavgélen kromatografálva, a cím szerinti amorf termékhez jutunk. A deuterokloroformban fölvett 55 protonmágneses rezonanciaspektrum jellemzői: T 8,45 (9H, szingulett, terc-butil), 7,92 (3H, szingulett, C-3 metil), 7,77 (3H, szingulett, -SCH3 ), 6,70 (2H, kvartett, J = 19 Hz, C-2), 6,17 60 (3H, szingulett, -OCH3 ), 5,00 (1H, szingulett, C-6), 2,0-2,7 (5H, multiple«, aromás). A kloroformban felvett infravörös spektruma: 1780 (0-laktám, =CO), 1720 (észter, =CO) és 1655 cm"1. Tömegspektrum: molekulaion 434 m/e-nél, bázis-65 csúcs 178 m/e-nél. 4
