168867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-7- alkiltio- 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
5 168867 6 metanollal, etanollal, propanollal végezzük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 0,5—24 óra. A reakcióközeg az iners oldószerek helyett az alkanol is lehet. Ez az átalakítás akkor célszerű, ha az I általános képletű 7-alkoxi-végtermékben a kívánt R1 csoport az adott reakciókörülmények között reakcióképes csoport vagy a főreakciót akadályozza vagy nehezen elkülöníthető vagy nehezen feldolgozható terméket kapunk. Ilyen R1 csoport például a szabad aminocsoport, amilyen az a-aminobenzil-, p-hidroxifenilmetil-csoport stb. A II általános képletű iminoéterek például ortoészterekből állíthatók elő úgy, hogy egy V általános képletű ortoésztert - ebben a képletben R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy VI általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékkal reagáltatunk. Az V és VI általános képletben R2, R 3 és Rs a fenti jelentésűek és X például hidrogénatomot, alkanoüoxi-, alkiltio- vagy alkoxicsoportot stb. jelenthet. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7-[(l-Klór-l-fenilmetilén)-amino]-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter 11,2 g (30 mmól) 7-(benzamido)-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter, 5,40 g (44 mmól) N,N-dimetil-anilin és 9,05 g (44 mmól) foszforpentaklorid keverékét 100 ml vízmentes diklórmetánban nitrogén atmoszférában -30°-on 1,5 órán át keverjük. Utána a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, a szerves réteget híg sósavval, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, az oldatot négyszer híg sósavval mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. A sárga bepárlási maradékot n-hexánnal és etiléterrel kezelve 7,47 g kristályos 7-[(l-klór-l-fenilmetilén)- a m i n o ] - d e z a ce toxicef alosporánsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 110-115°. 2. példa 7-[( 1 -Klór-2-feniletilidén)-amino]-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter 1 mmól 7-(fenilacetilamino)-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter, 1 mmól foszforpentaklorid és 1 mmól piridin keverékét 10 ml vízmentes diklórmetánban szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd vízmentes benzolt adunk a maradékhoz. A benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd további benzolt adunk a maradékhoz, és azt ismét vákuumban elpárologtatjuk. A benzol hozzáadását és elpárologtatását legalább négyszer megismételjük. Végül újra benzolban oldjuk a maradékot, és a benzolos oldatot iners atmoszférában végzett centrifugálással derít-5 jük. A felülúszó oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 320 mg porszerű maradékhoz jutunk, amely a cím szerinti termékei" tartalmazza. A nyers termék elég tiszta a további "feldolgozáshoz. A termék deuterokloroformban fölvett proton-10 mágneses rezonanciaspektrumának jellemzői: r8,47 (9H, szingulett, terc-butil), 7,93 (3H, szingulett, C-3 metil), 6,03 [2H, szingulett, -CH2 -C(C1)=N-], 5,00 (IH, dublett J = 4Hz, 15 C-6), 4,53 (IH, dublett, J = 4HZ, C-7, 2,4-2,8 (5H, széles szingulett, aromás). 3. példa 20 7-[( 1 -Metoxi-1 -fenilmetilén)-amino ]-dezacetoxicefalosporánsav-terc-butilészter Az 1. példa szerint előállított 393 mg (1 mmól) 25 vegyület, 90 ml (1,1 mmól) vízmentes piridin és 2 ml vízmentes metanol keverékét szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverjük. A benzolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a benzol hozzáadását és eltávolítását háromszor 30 megismételjük. A maradékot benzol és 6,6 pH-jú vizes puffer keverékében oldjuk, a benzolos réteget nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatva 309 mg cím szerinti termékhez jutunk. A deuterokloroformban fölvett protonmágneses re-35 zonanciaspektrum jellemzői: T 8,43 (9H, szingulett, terc-butil), 7,93 (3H, szingulett, C-3 metil), 6,63 (2H, kvartett, J=19Hz, C-2), 6,10 (3H, szingulett, -OCH3 ), 40 5,10 (IH, dublett, J = 5 HZ, C-6), 4,83 (IH, szingulett, C-7), 1,7-2,8 (5H, multiple«, aromás). Kloroformban felvett infravörös spektruma: 1775 (0-laktám), 1715 (észter =C=0) és 1650 cm"1. 4. példa 7-[(l-Metoxi- l-fenilmetilén)-amino]-cefalosporánsav-terc-butilészter 50 1 mmól 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilészter, 1 mmól trimetilortobenzoát és 20 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 50 ml vízmentes benzolban nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat for-55 raljuk, miközben mintegy 10 ml benzolt desztillálunk le. Utána a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz benzol és víz keverékét adjuk. A pH-t híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be, és a benzolos 60 réteget nátriumhidrogénkarbonátos oldattal, majd vízzel mossuk. 2,5 pH-jú vizes sósavval, majd vízzel való mosás, nátriumszulfát fölötti szárítás és bepárlás után 380 mg cím szerinti terméket kapunk. Ez aceton-petroléter-elegyből átkristályosítva 65 130-134°on olvad. 3
