168867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-7- alkiltio- 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
3 168867 4 Az említett irodalmi források szerint a vegyületekben R1 a cefalosporin vegyületek karbonilcsoportjával acilcsoportot alkotó sokféle szerves csoport lehet, például kevés szénatomos alkilcsoport, benzil-, fenoximetil-, a-amino-benzil-, a-karboxi-benzil-, a-amino-ciklohexadienilmetil-, tienilmetil-, furilmetil-, piridilmetil-, cianometil-, cianometil-tiometil-, a-ureido-tienilacetil-, piridiltiometil-csoport stb. Az R helyettesítő például hidrogénatom, sóképző ionok, elsősorban alkálifém- és alkáliföldfémionok, szerves aminocsoport, például alkilamino-, elsősorban kevés szénatomos alkilamino-csoport, amilyen a trietilamino-csoport, észtercsoport, például kevés szénatomos alkil- vagy alkanoiloxi-(kevés szénatomos)-alkil-csoport, amilyen a metil-, etil-, pivaloiloximetil- és hasonló csoportok lehetnek. X számos ismert csoportot képviselhet, például hidrogénatomot, kevés szénatomos alkanoiloxi-, alkiltio- vagy alkoxicsoportot vagy karbamoiloxi-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-csoportot stb. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként a 7-amino-cefalosporánsav II általános képletű iminohalogenid- vagy iminoéter-származékait használjuk. Ebben a képletben R2 fenil- vagy benzilcsoportot, R3 halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot és X hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent. Ha a II általános képletű vegyület iminohalogenid, akkor R3 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, célszerűen klóratom. A találmány szerinti eljárásban az R helyettesítő azokra a karbonsav-szubsztituensekre korlátozódik, amelyek védő észtercsoportokat alkotnak és ezt a reakciók nem érintik. Ilyen szubsztituensek például az 1—4 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen a terc-butilcsoport. Ezeket a csoportokat Rs jelöli. Ha a II általános képletű vegyület iminoéter, akkor R3 1—4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, továbbá etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-csoport. Az iminohalogenidekben és iminoéterekben R2 és X általában a végtermékben megkívánt vagy ezekkel könnyen helyettesíthető csoportok. A találmány eljárás a III általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben R2 fenil- vagy benzilcsoportot, R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot, X hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, R3 halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R1 és R'együtt további kötést vagy R3 és R' együtt oxocsoportot és R1 hidrogénatomot jelent — amelynek lényege, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, R 3 , R 5 és X a fenti jelentésűek- bázis jelenlétében 10 C° alatti hőmérsékleten 1-4 szénatomos alkiltioláló-vegyülettel reagáltatunk, majd a kívánt esetben a kapott III általános képletű vegyületet —' ebben a képletben R2, R 3 , R\ R s és X a fenti jelentésűek, és R1 és R' együtt további kötést jelent - olyan III általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelynek képletében R2, R 4 , R s és X a fenti jelentésűek, és R3 és R' együtt oxocsoportot és R 1 hidrogén-5 atomot jelent. A II általános képletben megfelelő iminohalogenidet vagy iminoétert erős bázis, előnyösen szerves bázis jelenlétében alacsony hőmérsékleten, elő-10 nyösen -80 és +10 C° között alkiltioláló-vegyülettel reagáltatjuk, hogy a 7a-alkiltio-csoportot a 7-helyzetbe bevigyük. így egy III általános képletű közbülső vegyülethez jutunk, ahol R4 1-4 szénatomos alkilcsoport. 15 Az alkütioláló-vegyület például 1-4 szénatomos alkilszulfenilhalogenid, szulfonsavtioészter-származék, 1-4 szénatomos alkildiszulfid, kevés szénatomos karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-diszulfid lehet. 20 Bázisként például alkálifémalkoxidot, szekunder amin alkálifémsóját vagy alkálifémhidroxidot használhatunk. A tiolálási reakciót előnyösen iners atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban, és iners 25 szerves oldószerben, például dioxánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, dimetoxietánban vagy benzolban végezhetjük. A reakcióidő néhány perctől 1 óráig terjed. A tiolálószert előnyösen a II általános képletű 30 kiindulási vegyületre vonatkoztatva 1-2 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk. A bázist is célszerű 1-2 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazni. Az eljárás első lépésének terméke az olyan III 35 általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 és R' együtt további kötést jelent, azaz a nitrogén- és szénatom kettős kötéssel kapcsolódik. Az eljárás második lépésében kívánt esetben ezt a III általános képletű vegyületet szelektív hidro-40 lízissel olyan III általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R3 és R' együtt oxocsoportot és R1 hidrogénatomot jelent, azaz a 7-helyzetben benzilamido- vagy fenilacetamido-csoport van. 45 A III általános képletű iminohalogenid szelektív hidrolízisét úgy végezzük, hogy a vegyületet egyenértéknyi vagy kevesebb szerves vagy szervetlen sav, például ásványi sav, amilyen a sósav, illetve arilszulfonsav, amilyen a p-toluolszulfonsav és legalább 50 1 egyenérték víz jelenlétében, például 0,01-5 n vizes savoldatban hidrolizáljuk. A reakcióközeg diklórmetán, kloroform, széntetraklorid, etilacetát, tetrahidrofurán, dimetoxietán, 1,2-diklóretán stb. lehet. A reakcióhőmérséklet -30 és +30 C° között 55 van, és a reakcióidő 1 órától 2 napig terjedhet. A III általános képletű iminohalogenidet egy III általános képletű iminoéterré, azaz olyan vegyületté, ahol R3 1-4 szénatomos alkoxicsoport, alakíthatjuk. Ezt a reakciót iners oldószerben, például 60 acetonban, tetrahidrofuránban, kloroformban, dioxánban, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban stb. szerves bázis, például piridin, N,N-dimetilanilin vagy kinolin 1 egyenértéknyi mennyiségének jelenlétében -30 és +30 C° között 65 1 egyenértéknyi 1—4 szénatomos alkanollal, például 2
