168867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-7- alkiltio- 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IX. 05. (SU-870) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. IX. 07. (395,201) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168867 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/14, 22, 26, 30, 32 Feltalálók: Dolfini Joseph Edward vegyész, Cincinatti, Ohio, Slusarchyk William Allen vegyész, Belle Mead, Koster William Henry vegyész, Pennington, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-acilamino-7-alkiltio-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav (a továbbiakban 7-amino-cefalosporánsav) új közbülső vegyületeinek előállítására. 5 Nagyszámú 7a-acetilamino-cefalosporánsav-származékról, főképp azokról, amelyekben a 7-helyzetű kevés szénatomos alkoxicsoport metoxicsoport, ismeretes, hogy hasznos antibiotikumok (768 528 számú belga szabadalmi leírás és 72.04982 számú 10 közzétett holland szabadalmi bejelentés). Ezen termékek előállítására értékes közbülső vegyületek azok a cefalosporinok, amelyekben a 7-helyzetben alkoxicsoporttal kicserélhető kéntartalmú csoport van. A találmány tárgya eljárás ilyen termékek 15 előállítására új közbülső vegyületeken keresztül. Azt tapasztaltuk, hogy ha kiindulási anyagként egy 7-amino-cefalosporánsav iminohalogenid-, előnyösen iminoklorid- vagy iminoéter-származékát 20 használjuk, akkor a 7-helyzetben könnyen bevihetünk egy alkiltiocsoportot. Ezek a tiolált közbülső vegyületek 7a-alkiltio-7-acilamino-cefalosporánsav-származékokká alakíthatók, amelyekből viszont a kívánt 7-alkoxi-cefalosporinok állíthatók 25 elő. A találmány értelmében 7-amino-cefalosporánsav vagy rokon vegyületek 7-szubsztituált iminohalogenid- vagy 7-szubsztituált iminoéter-származékát bázis jelenlétében egy alkiltioláló vegyülettel reagál- 30 tatjuk, hogy az alkiltio-csoportot bevigyük a 7-helyzetbe. Az így kapott 7a-alkil-7-szubsztituált iminohalogenid közbülső vegyületet kívánt esetben 7a-alkiltio-7-acilamino-cefalosporánsav-származékká hidrolizáljuk, vagy ha a végtermék acil-oldalláncába tartozó rész még nincs a helyén, akkor az iminohalogenidet a megfelelő iminoéterré alakítjuk. Ezek közül a 7a-alkiltio-7-szubsztituált-iminoéter közbülső vegyületek közül bármelyik 7-tiolált-7-acilamino-cefalosporánsav-származékká acilezhető. Ez utóbbi vegyület a kívánt alkoxi-cefalosporinokká alakítható, például Slusarchyk és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 38, 943 (1973)]. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű 7-acilamino-7-alkoxi-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására alkalmas új közbülső vegyületek állíthatók elő. Az I általános képletben Alk alkilcsoportot, elsősorban metilcsoportot jelent. A 7-helyzetben kevés szénatomos alkoxicsoportot, elsősorban metoxicsoportot tartalmazó cefalosporin-vegyületek hatásos antibiotikumok. Ezekben a vegyületekben az acil-oldalláncot kiegészítő R1 csoport a szerves csoportok egész sora lehet, és ez vonatkozik az R és X szubsztituensekre is (3 665 003, 3 668 203, 3 687 949, 3 708 479 és 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). 168867