168863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin H-2 receptor gátló hatású nitrogén-tartalmú heterociklusos amino-származékok előállítására
11 168863 12 15. példa 2-[2-(4-Metil-5-imidazolil-metiltio)-etílamino]-(lH)-pirid-4-on 20 g 4(5)-[(2-arrdrK)etil>tiometil]-5(4>metilimidazol és 11,9 g 2-bróm-6-etoxi-piridin elegyét keverés közben 4 órán át hevítjük 160 C°-on. Lehűtés után a reakcióelegyet 20%-os vizes brómhidrogén-oldatban oldjuk, és az oldatot éterrel extraháljuk a változatlanul maradt 2-bróm-6-etoxi-piridin eltávolítására. A vizes réteget káliumkarbonáttal bázikussá tesszük, kloroformmal extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. A kloroform eltávolítása után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, először a szennyeződéseket etilacetáttal, majd a kívánt terméket etilacetát-metanol-kloroform 4:1:2 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum elpárologtatása után 2-etoxi-6-[2-(4-metU-5-imidazol-metfltio)-etilamino]-piridin marad vissza olaj alakjában, melyet pikrinsav etilalkoholos oldatával kezelünk, így 172 C° olvadáspontú dipikrátot állítunk elő. . 3,4 g fenti etoxipiridin-bázis 100 ml Sn sósavval készített oldatát 2 1/2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, az oldatot káliumkarbonáttal bázikussá tesszük, egyszer kloroformmal mossuk és 0 C°-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A 2-[2-(4-metil-5-imidazolil-metiltio)-etilamino]-(lH)-pirid-4-ont leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, a tiszta termék olvadáspontja 85 C°. Analíziseredmények a C12 H 16 N 4 OS összegképletre: talált: C = 54,25%, H = 6,0%, N =20,9%, S =11,9%, számított: C =54,5%, H = 6,1%, N =21,2%, S =12,1%. 16. példa 2-[2-(4-Metil-5-imidazolil-metiltio> -etilaminoKl H)-pirid-4-on 7,6 g 4(5)-[2-(aminoetü>tiometfl]-5(4>metüimidazol és 3,8 g 2-bróm-4-piridin elegyét keverés közben 3 órán át 160 C°-on hevítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk, először 5 :1 arányú etilacetát-izopropanol eleggyel eluáljuk a reagálatlan 2-bróm-4-piridont, és azután 5 :1 arányú izopropanol-etanol eleggyel a terméket. Az egyesített eluátumok elpárologtatása után a maradékot további tisztításnak vetjük alá, éspedig ioncserélő kromatográfiás úton hidroxil-alakban levő IRA 400 gyanta használatával és először vízzel eluáljuk a változatlan amint, majd n sósav-oldattal eltávolítjuk a terméket. A sav-frakciók elpárologtatása és a maradék izopropanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 208-210 C° olvadáspontú 2-[2<4-metÜ-5-imidazolil-metiltio)-etilamino]<!H)-pirid-4-ont állítunk elő. 17. példa 3-[2<4-Metil-5-imidazolil-metiltio> -etilamino]-l ,2,4-benzotiadiazin-l ,1-dioxid 5 5,58 g 3-metilmerkapto-l ,2,4-benzotiadiazin-l,1--dioxid és 4,20 g 4-metil-5-[(2-aminoetil>tiometil]-imidazol elegyét 2 órán át 140-150 C -on hevítjük, és azután lehűtjük. Az elegyet ezt követően 10 etanolban oldjuk, és lehűléskor a nyers termék kiválik, így 5,67 g szilárd anyagot állítunk elő, melyet vízből, majd metanolból átkristályosítunk, így 4,30 g 194,5-196 C° olvadáspontú 3-[2<4-metil-5-imidazolil-metfltio)-etilammo]-l,2,4-benzotiadia-15 zin-l,l-dioxidot kapunk. Analíziseredmények a C^H^NSC^SÍ összegképletre: 20 talált: C =48,0%, H = 5,0%, N = 19,8%, S = 18,2%, számított: C =47,8%, H = 4,9%, N =19,9%, S =18,3%. 18. példa 3-[2<4-Metil-5-imidazolil-metiltio)-etil]-30 -5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazin-l ,1-dioxid 4,0 g 4-metil-5-[(2-ammoetil>tiometil]-imidazol és 4,2 g 3-metütío-5,6-dihidro-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid elegyét olajfürdőn 4 órán át 140C°-on he-35 vítjük. A terméket kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, etilacetát-etanol 3 :2 arányú elegyével eluáljuk, és az eluátumot végül etanol-éter elegyből átkristályosítjuk, így 2,2 g 146-147 C° olvadáspontú 3-[2-(4-metil-5-imidazolil-metiltio)-etil]5,6-di-40 hidro-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxidot állítunk elő. Analíziseredmények a Ci0 Hi 7 N 5 0 2 S 2 összegképletre: 45 talált: C = 39,6%, H = 6,0%, N =22,9%, számított: C =39,6%, H =5,7%, N = 23,1%. 19. példa 4-[2-(4-Metil-5-imidazolil-metiltio> 55 -etilamino]-tiazolin-2-on 1,71 g 4-metil-5-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol és 1,33 g tiazol-2-on-4-tiollal egyensúlyban levő tiazolidin-2-on-4-tion 30 ml metanollal készített olda-60 tát 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, ezt követően a maradékot metanolból, etanolból és vizes etanolból egymás után átkristályosítjuk, így l,0g 195-197 C olvadáspontú 4-[2<4-metü-5-mtidazolil-metiltio)-etilamino]-65 -tiazolin-2-ont állítunk elő. 6
