168858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-(1,2,2,a,3,4,5-hexahidro-benz (c,d)indol 1-il)-guanidinek előállítására

3 168858 4 A II általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel célszerű egy ásványi sav jelenlétében reagáltatni. Előnyösen a II általános képletű vegyülethez viszonyítva legalább egy egyenérték ásványi sav jelenlétében dolgozunk, de a II vagy III általános képletű vegyületet célszerűen részben protontalan állapotban használjuk. Például úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyület savaddíciós sóját, például hidrokloridját, hidrobromidját, hidrojodidját vagy szulfátját egy III általános képletű vegyület fölös mennyiségével reagáltatjuk. A II általános képletű vegyület sójának aránya a III általános képletű vegyülethez mintegy 1 :2 és 1 :6 között lehet. A reakciót magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, ha Rí hidroxilcsoportot képvisel, akkor a hőmérséklet 65—100 C°, ha Rt jelentése acetálcsoport, akkor a hőmérséklet előnyösen 120 C° körül van. A reakció iners szerves oldószerben hajtható végre, ha Rí hidroxilcsoportot jelent, akkor a reakciót előnyösen iners poláris oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, amilyen az etanol vagy az izopropanol, egy szerves karbonsav amidjában, például dimetilformamidban, egy nyílt láncú vagy ciklusos éterben, például dioxánban stb., vagy ezek és víz elegyében végezzük. Ekkor a hozam 40—90%. Ha Rí jelentése acetálcsoport, akkor oldószerként előnyösen az alkalmazott III általános képletű vegyület feleslegét használjuk. így a hozam 50-80%. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű guanidinszármazékok bázisként vagy savaddíciós sóik alakjában a szokott módon elkülöníthetők, és ismert módszerek szerint tisztíthatók. Ha R! acetálcsoportot jelent, akkor savaddíciós sóként való elkülönítés esetén számításba kell venni az acetálcsoport savérzéknységét, és enyhe körülmények között és savfelesleg elkerülésével kell dolgozni. A kiindulási anyagként szükséges II általános képletű vegyületek ismertek, illetve a 3 674 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltekkel azonos módon, a megfelelő IV általános képletű vegyületekből kiindulva - ebben a képletben X és Y a fenti jelentésűek — állíthatók elő. A IV általános képlet keretébe tartozó IVa általános képletű vegyületek újak. Ebben a képletben vagy X dialkilaminocsoportot jelent, amelyben az alkilláncok 1-4 szénatomosak, és Y1 hidrogénatomot képvisel, vagy X

1 jelentése brómatom és Y

1 jelentése klóratom. A IVa általános képletű vegyületekhez a megfelelő 1-acetilvegyületek dezacetilezésével juthatunk. Az V általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy l-acetil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt nitrálunk, és az így kapott 6-nitro-származékot a megfelelő aminovegyületté redukáljuk, majd azt alkiljodiddal alkilezzük. Az V általános képletben Alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az l-acetil-6-bróm-8-klór-l ,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt például klórgázzal vaspor jelenlétében klórozzuk. Az I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat eddig nem közölték a szakirodalomban. Az új vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkal-5 mázhatok. Nevezetesen szaluretikus hatásúak, miként az kitűnik például patkányon végrehajtott kísérletekből [E. Flückiger módszere a vesére gyakorolt hatás vizsgálatára, Schweiz. Med. Wochenschr. 93, 1232-1237 (1963)]. A kísér-10 leteket 0,1-10 mg/testsúly-kg perorális adaggal végeztük. Szaluretikus hatásuk alapján az új vegyületek szaluretikumként használhatók. Az alkalmazandó adagok természetesen a ható-15 anyag természetétől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függenek. Általában kielégítő eredmény érhető el 0,1-10 mg/kg-os adagokkal. Ez az adag szükség esetén 2-4 részadagra osztható. Nagyobb emlősállatok napi adagja mintegy 20 5-50 mg lehet. Az orálisan beadott részadagok 1-20 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozók mellett. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag eltűrhető savaddíciós sóik ma-25 gukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal kikészítve alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. Előnyösek azok az I általános képletű vegyü-30 letek, amelyek képletében Rí hidroxilcsoportot jelent, és R2

, X és Y a fenti jelentésűek, különösen az 1—(6,8-diklór-l ,2,2a,3,4,5-hexaKidro-benz[c,d]indol-l-iT>2-hidroxi-guanidin és az l-(l,2,2a,3,4,5--hexahidro-6-metiltio-benz[c,d]indol-l-il)-2-hidroxi-35 -guanidin. A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 160 784 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás közli. Az l-acetil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol előállítását a J. Am. Chem. 40 Soc. 78, 3087 (1956), az acetil-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolét a 3 671 541 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A III általános képletű vegyületek előállítása a következő helyeken talál-45 ható: Beilstein 4, 308, 312, 319, 2 603 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 141 633 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat, J. Org. Chem. 21, 115—118 (1956) és R. G. Heslop és P. L. Robinson, Inorganic 50 Chemistry (1967) Elsevier, Amsterdam 455. oldal. A technika állását a találmány szerinti eljárás, illetve vegyületek vonatkozásában az 517 730, 517 732, 517 733, 517 734 és 517 735 számú 55 svájci szabadalmi leírások képviselik. Az ezekben leírt 1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol-származékoknak sokféle farmakológiai hatása van, és vérkeringési zavarok kezelésére, diuretikumokként, gyulladáscsökkentésre és elmebaj kezelésére használ-60 hatók. Az 517 731 számú svájci szabadalmi leírásban közölt l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[c,d]indol-származékok ugyancsak vérkeringési gyógyszerek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeknek kifejezett szaluretikus hatása van, és 65 ezért szaluretikumokként használhatók. 2