168855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-piperidinoalkil- fenotiazin-származékok előállítására

5 168855 6 Különösen azoknak az I általános képletű vegyületeknek van jelentős' és specifikus hányást gátló hatásuk, amelyek képletében Rt hidrogénatomot jelent, mivel hiányzik a másodlagos központi idegrendszeri hatásuk. Kutyákon különösen 5 hatásosnak bizonyult 0,005—0,5 mg/kg perorális vagy szubkután adagjuk. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R! alkanoil- vagy alkenoil-csoportot jelent, hosszantartó hatásuk van. Álla- 10 tokon végzett fiziológiai vizsgálatokban jó eredményeket kaptunk 0,010-2,0 mg/kg testsúly szubkután vagy intramuszkuláris adagokkal. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot 15 vagy 1-7 szénatomos alkilcsopórtot, Rt hidrogénatomot vagy 2—7 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 3-11 szénatomos alkenoil-csoportot, X dimetilszulfamoil-csoportot és A trimetilén-csoportot jelent. 20 Az I. általános képletű vegyületekhez legközelebb állóak a 2-helyzetben szubsztituálatlan s a 6-és 10-helyzetekben azonosan helyettesített vegyületek (485 769 számú svájci szabadalmi leírás). A következő példák szemléltetik a találmány 25 szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A használt nomenklatúra a Beilstein szerinti: a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 30 1. példa 44,4 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klór-propil)-fenotiazint 13,7 g 4-hidroxietil-piperidint és 35,8 g nátriumhidrogénkarbonátot 450 ml dimetil- 35 formamidban 7 óra hosszat 130°-on keverünk. Lehűlés után az oldatot 15 Torr nyomáson és 65°-on szárazra bepároljuk. A nyersterméket 600 ml desztillált vízben feloldjuk, majd összesen 450 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves ki- 40 vonatokat vízzel mossuk, majd 115,2 g metánszulfonsav 600 ml vízzel készült oldatával megsavanyítjuk. Ezt az oldatot összesen 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kapott vizes oldatot 15%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk (fe- 45 nolftalein átcsap), majd a kivált bázist összesen 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 15 torr nyomáson és 40°-on elpárologtat- 50 juk. 39,7 g nyers, 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10--[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk amorf sárga por alakjában. 39,4 g nyers bázis 300 ml metilénkloriddal készült oldatát 400 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon 55 (magassága 500 mm, átmérője 45 mm), kromatografáljuk a következő eluensekkel: metilénklorid 4 liter etilacetát 2 liter 80 :20 arányú etilacetát-aceton-elegy 7 liter 50 : 50 arányú etilacetát-aceton-elegy 1 liter aceton 3 liter Az elválasztást vékonyréteg kromatografálással követjük. A tisztított bázist tartalmazó acetonos eluátumot 15 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 27,6 g tiszta bázist kapunk viszkózus olaj alakjában. 14,9 g bázist feloldunk 50 ml fonó etanolban, majd a forró oldathoz hozzáadunk 2,6 g oxálsayat 15 ml etanolban. Lehűtés és 25 ml izopropanol hozzáadása után a kristályosodás megindul. A reakciókeveréket 4 óra hosszat 5°-on tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, és 5°-ra hűtött 30 ml etanollal és 75 ml izopropanollal mossuk. A kristályokat 0,05 Torr nyomáson 5 5° -on 16 óra hosszat szárítva 15,5 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10--[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]:fenotiazint kapunk, amely 174-176°-on olvad. 147 g l-bróm-3-klór-propánt 84,4 g 2-metoxi-6--dimetilszulfamoil-fenotiazinnal 25,8 g porított káliumhidroxid jelenlétébén 300 ml metiletilketonban reagáltatva 62,6 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10--(3-klór-propil)-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 124-126°. 74,5 g dimetilszulfátot 168g 2-hidroxi-6-dimetil-szulfamoil-fenotiazinnal 30,8 g porított nátriumhidroxid jelenlétében 1820 ml metiletilketonban szuszpendálva 79,6 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 196-198°. 250 g 6-dimetilszulfamoil-2-fenotiazinont 190 g nátriumhidrogénszulfittal 1350 ml metiletilketon és 450 ml desztillált víz keverékében redukálva a 207,6 g 2-hidroxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 208-210°. 570 g 3-dimetilszulfamoil-fenotiazint 1382 g vas(III)-klorid 2000 ml desztillált vízzel készült oldatával oxidálva 320 g 6-dimetilszulfamoil-2-fenotiazinont kapunk. Olvadáspontja 244—245°. 2. példa 9,2 g 2-metoxi-6-metiltio-10-(3-klór-propil)-fenotiazin, 3,2 g 4-hidroxietil-piperidin és 8,4 g nátriumhidrogénkarbonát 90 ml dimetilformamiddal készült keverékét 6 óra hosszat 120°-on keverjük. Ezután az oldószert 0,1 Torr nyomáson és 60°-on elpárologtatjuk. A maradékot 80 ml kloroformban és 80 ml vízben feloldjuk, és a terméket savas közegben, majd a bázis újbóli leválasztásával az 1. példában megadott módon tisztítjuk. 7,9 g 2-metoxi-6--metiltio-10-[3-(4-hidroxi-etil)-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk amorf drapp por alakjában. Ezt a port 15 ml forró acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot 7 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel és 60 ml éterrel mossuk, majd 17 óra hosszat 45°-on és 0,05 Torr nyomáson szárítjuk. 7,37 g 2-metoxi-6--metiltio-10-[3-(4-hidroxi-etil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 101-103 . 47,5 g l-bróm-3-klór-propánt 22,0 g 2-metoxi-6--metiltio-fenotiazinnal reagáltatva 10,1 g 2-metoxi-6--metiltio-10-(3-klór-propil)-fenotiazint kapunk. 37,8 g 2-hidroxi-6-metiltio-fenotiazint 22,2 g dimetilszulfáttal 30,1 g nátriumkarbonát jelenlétében acetonban metilezve 20,1 g 2-metoxi-6-metiltio-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 152-154°. 3