168855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-piperidinoalkil- fenotiazin-származékok előállítására

7 168855 8 45,0g 2-amino-4-metiltío-tiofenol-cinksót 64,0 g 2-klór-hidrokinonnal (op. 106-108°) 17,8g nátriumhidroxid jelenlétében oxigéngáz-áramban reagáltatva 37,8 g 2-hidroxi-6-metiltio-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 188-190°. A kapott fenotiazint in situ 81,0g nátriumhidrogénszulfittal redukáljuk. A 2-amino-4-metiltio-tiofenolt Bourquin és munkatársai, Helv. Chim. Acta 42, 2546 (1959) módszerével állíthatjuk elő. 3. példa 13,7 g 2-metoxi-6-metüszulfonil-10-(3-klór-propil)-fenotiazin, 4,7 g 4-hidroxietil-piperidin és 12,0 g nátriumhidrogénkarbonát keverékét 125 ml dimetilformamidban 7 óra hosszat 125°-on keverjük. Ezután az 1. példában leírt módon eljárva 13,8g nyers bázist kapunk. Ezt a bázist 150 ml metilénkloridban 130 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon (magassága: 450 mm, átmérője 27 mm) kromatografáljuk, és eluensként a következő oldószereket használjuk: metilénklorid 300 ml 50 :50 arányú metilénklorid-etilacetát -elegy 300 ml etilacetát 900 ml 50 : 50 arányú etilacetát-aceton-elegy 300 ml aceton 900 ml Az elválasztás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással ellenőrizzük. Az etilacetáttal és az etilacetát-aceton-eleggyel eluált frakciókat egyesítjük, és az oldószert 15 Torr nyomáson elpárologtatjuk. 9,65 g tiszta bázist kapunk narancssárga színű olaj alakjában. A, kapott bázist 185 ml vízmentes éterben feloldjuk. Az oldatot 24 óra hosszat 20°-on, majd 7 óra hosszat 5°-on tartjuk, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 200 ml éterrel mossuk, és 18 óra hosszat 0,01 Torr nyomáson és 45°-on szárítjuk. 8 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 117-118°. 30,4 g l-bróm-3-klórpropánt 15,9 g 3-metilszulfonil-7-metoxi-fenotiazinnal 5,6 g 85%-os káliumhidroxid jelenlétében 75 ml metiletilketonban reagáltatva 15 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 122-124°. 47 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-9-oxo-fenotiazint 28 g cinkporral 175 ml dimetilformamid, 73 ml ecetsav és 73 ml desztillált víz keverékében redukálva 16,05 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 204—206°. 5 5,0 g 2-metoxi-6-metiltio-10-acetil-fenotiazint (op. 106-108°) 95 ml 95%-os etanolban 842 ml hidrogénperoxiddal oxidálva 48 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-9-oxo-l0-acetil-fenotiazint kapunk. A termék 280°-tói bomlik. A kapott nyers 2-metoxi-6--metilszulfonil-9-oxo-l0-acetil-fenotiazint (op. 160° körül) 11,2 g káliumhidroxid 200 ml etanollal készült oldatával elszappanosítjuk. 26,2 g 2-metoxi-6-metiltio-fenotiazint (op. 152-154°) ecetsavanhidriddel acetilezve 29,6 g 2-metoxi-6-metiltio-l0-acetil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 106—108°. 4. példa 27,8 g 2-izopropoxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-10 -klór-propil)-fenotiazin, 8,2 g 4-hidroxietil-piperidin, 21,1 g nátriumhidrogénkarbonát keverékét 265 ml dimetilformamidban 7 óra hosszat 130°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 15,0g tiszta bázist 15 kapunk, amelynek vizes hidrogénkloridsó oldatát liofilizálva 11,6 g 2-izopropoxi-6-dimetilszulfamoil-10[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazin-hidrogénkloridot kapunk. Olvadáspontja 140°. 80,8 g l-bróm-3-klórpropánt 52,0 g 2-izopropoxi-20 -6-dimetilszulfamoil-fenotiazinnal (op. 187-189°) reagáltatva 60,8 g 2-izopropoxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk. 33,8 g 2-jódpropánt 40,0 g 2-hidroxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazinnal az 1. példában leírt módon 25 reagáltatva 42,8 g 2-izopropoxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazint kapunk. 5. példa 30 20,0 g 2-izopropoxi-6-metilszulfonil-10-(3-klór-propil)-fenotiazint, 6,4 g 4-hidroxietil-piperidint és 16,5 g nátriumhidrogénkarbonátot 170 ml dimetilformamidban 7,5 óra hosszat 150°-on keverünk. A 35 reakciókeveréket az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 9,0 g 2-izopropoxi-6-metilszulfonil-10--[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 50°. 100 g l-bróm-3-klórpropánt 100 g 2-izopropoxi-40 -6-metil-szulfonil-fenotiazinnal (op. 179-180°) reagáltatva 128 g nyers 2-izopropoxi-6-metilszulfonil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk. 17,0g 2-jódpropánt 19,0g 2-hidroxi-6-metilszulfonil-fenotiazinnal (op. 218-219°) reagáltatva 45 21,7 g 2-izopropoxi-6-metilszulfonil-fenotizaint kapunk. 175 g 6-metilszulfonil-2-fenotiazinont 1550 ml metil-etilketonban 152,5 g nátriumhidrogénszulfit 525 ml desztillált vízzel készült oldatával redukálva 50 126g 2-hidroxi-6-metilszulfonil-fenotiazint kapunk. 500 g 3-metilszulfonil-fenotiazint 2,25 liter vizes vas(IH)klorid-oldattal (d = l,45) oxidálva 130 g 6-metil-szulfonil-2-fenotiazinont kapunk. Olvadáspontja 275-280°. 6. példa 24,3 g 2-heptiloxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klór-60 -propil)-fenotiazint, 7,1 g 4-hidroxietil-piperidint és 16,1 g nátriumhidrogénkarbonátot 180 ml dimetilformamidban 8 óra hosszat 130°-on keverünk. Lehűlés után a reakciókeveréket 15 Torr nyomáson és 65°-on szárazra bepároljuk. A maradékot 300 ml 65 desztillált vízben feloldjuk, majd 560 ml metilén-4