168854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-propil-tiazol-5-il) -karbonsav-származékok előállítására
3 168854 4 A (2-propil-tiazol-5-il)-karbonsavat dimetilszulfoxidban is reagáltathatjuk alumíniuín-izopropiláttal. Az így kapott terméket azután vízzel kezeljük, amikor is a (2-propiltiazol-5-il)-karbonsav bázisos alumíniumsóját kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek érdekes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Különösen figyelemreméltó a hipolipémiás hatásuk. Néhány közülük értágító hatást is mutat. E vegyületeket gyógyászati hatóanyagokként használhatjuk, például az akut és krónikus hiperlipémia, atheromatózis, hepatikus vagy toxikus szteatózis és lipoid nefrózis gyógyítására. E vegyületeket gyógyászati készítmények hatóanyagaként használjuk, amikor is legalább egy II általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszereket készítünk. E kompozíciókat parenterális, bukkális vagy rektális úton adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszereket injektálható oldatok és szuszpenziók, sajtolt tabletták, bevonatos sajtolt tabletták, ostyatokba vagy kapszulába töltött gyógyszerek, granulák, emulziók, szirupok vagy kúpok alakjában készíthetjük el. E vegyületek dózisa a beadás módjától és az elérni kívánt terápiás hatástól függően változik. így például egy felnőtt napi adagja 0,25 és 2,5 g között változhat. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-2,3--izopropilidéndioxi-propil-észter. 10 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-etilésztert feloldunk 66 g 2,3-izopropilidéndioxi-propán-1-ol-ban, azután az oldathoz hozzáadjuk nátriumhidrid 50%-os paraffinolajas szuszpenziójának 0,57 grammját. A reakcióelegyet két órán át melegítjük 65 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten, 50 mmHg nyomáson. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 700 ml éter és 100 ml víz keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük és az étert lepároljuk. A kapott maradékot desztillációval tisztítjuk. (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-2,3-izopropilidéndioxi-propü-észtert kapunk, mely 0,1 mmHg nyomáson 140 C°-on forr. n^3 = 1.4996. A kiindulási vegyületként használt (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-etilésztert az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 30 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsavat feloldunk 400 ml etanolban. Az oldaton 4 órán keresztül sósavgázt vezetünk át, 25—30 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy északán át állni hagyjuk, azután szárazra bepároljuk, és a kapott olajos maradékot 250 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatban feloldjuk. Ezt az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 33,1 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-etilésztert kapunk sárga olaj alakjában. Hozam: 95%. 5 Ezt az észtert frakcionált desztülációval tisztítjuk. 16 mmHg nyomáson, 139-140 C° hőmérsékleten 31,2 g tiszta desztülátumot kapunk. A (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-«tilésztei folyadék, melynek törésmutatója: n^2' 5 = 1.5025. 10 2. példa (2-n-propil-5-tiazol-il)-karbonsav-2,3--dihidroxipropilészter 15 7,5 g 1 példa szerinti terméket feloldunk 38 ml etanolban. Az oldathoz 25 C° alatti hőmérsékleten 30 ml 2 n sósavat adunk. A reakcióelegyet két és fél órán át állni hagyjuk, azután metilénkloriddal 20 extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 4 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-2,3-trihidroxipropilésztert kapunk. Olvadáspontja: 71 C°. 3. példa (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-terc-30 -butilészter 8,5 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsavat feloldunk 120 ml piridinben. Az oldathoz 19 g p-toluolszulfonikloridot adunk, azután 10 percig keverjük 35 szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 3,85 g terc-butanolt 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, azután 750 ml jeges vízbe önt-40 jük. A keveréket pH 4-ig savanyítjuk híg kénsawal, azután éterrel extraháljuk. Az extraktumot mossuk, megszárítjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztüláció útján tisztítjuk. 7,8 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-terc-butilésztert ka-45 punk, mely 11 mmHg nyomáson 140-142 C° hőmérsékleten forr. no2 = 1.4903. 4. példa 50 (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-metilészter 30 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsavat feloldunk 55 400 ml metanolban, azután sósavgázt vezetünk át az oldaton 8 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután még egy éjszakán át állni hagyjuk, azután ledesztilláljuk a metanolt. A kapott maradékhoz 300 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatot adunk, 60 és a kapott oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztülációval tisztítjuk. 28,6 g (2-n-propil-tiazol-5-il)-karbonsav-metilésztert kapunk, amely 14 mmHg nyomáson 65 129 C°on forr. n2, 1 = 1.5128. 2
