168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 168853 6 LGKjUg/ml DCso mg/kg Példa Staphylococcus 209 P Smith MB 9 Escherichia coli l.,2. 0,25 0,25 0,5 30 3. 1 4 250 4., 8. 0,125 0,125 0,25 8 5. 0,25 0,5 60 6. 0,125 0,5 125 7. 0,125 0,125 0,25 30 9. 0,06 0,06 0,125 30 10. 0,125 0,125 0,25 30 11. 0,25 0,5 8 Staphylococcus MB 9 s.c. 240 22 80 9 Smith s.c. p.o. 0,6 2,4 0,32 0,85 1,1 0,5 0,044 0,24 0,4 Escherichia coli s.c. 3,6 3,4 3,4 4,6 11 8,5 0,65 10 2,8 42 120 3,4 46 42 18 6,5 12 7 fázist 3 ízben összesen 600 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénen derítjük. Az oldatot 20 Torr nyomáson szárazra párolva 23,6 g maradékot kapunk, amelyet 1,5 liter ecetsav-etilészterben feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk 0,6 n 2-etil-hexánsav-nátrium bután-1-ollal készült 83 ml-es oldatát, mire csapadék válik ki. Az oldatot 1 óra hosszat keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és 100 ml izopropiléterrel mossuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. 17,1 g 7-[2-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavas nátriumot kapunk. [a]l° = +110° ± 2°, [á\\%6 = +226° ±3° (c = 1, vízben). A kiindulási anyagként használt (5,ó-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állítjuk elő: x 121,3 g (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav-etilészter 800 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 71,4 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd az oldószert 25 Torr nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 500ml desztillált vízben feloldjuk. A vizes-lúgos oldatot 2 ízben, összesen 100 ml éterrel mossuk, 0,2 g aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd sósav felesleggel (d = 1,19) megsavanyítjuk. A kivált olajat 3 ízben, összesen 450 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatot 3 ízben, összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 102,2 g maradékot feloldjuk 150 ml forró izopropiléterben, majd hozzáadunk 50 ml petrolétert (fp. 40-60°). Az oldatot 3 óra hosszat 2°-on tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, 2 ízben, összesen 60 ml jeges izopropiléterrel 30 35 40 45 50 55 mossuk, és 25 Torr nyomáson megszárítjuk. 82,2 g (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 82°. A (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav-etilésztert a a következő módon állítjuk elő: 68 g nátriumetilát 700 ml vízmentes etanollal készült oldatához 10°-on 15 perc alatt hozzáadjuk 94 g etánditiol 300 ml vízmentes etanollal készült oldatát, majd 45-50°-on 30 perc alatt hozzáadunk 209 g 7-brómacetilecetsav-etilésztert. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat 25 C° körül keverjük. Szűrés után az oldószert 70 C°-on és 25 Torr nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 1000 ml vízmentes toluolban feloldjuk, majd szűrés és 2g p-toluolszulfonsav-monohidrát hozzáadása után a reakciókeveréket visszafolyatás közben vízmentességig forraljuk (a képződött vizet Dean-Stark-féle készülékben távolítjuk el). Lehűlés után a toluolos oldatot 2 ízben összesen 200 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 ízben, összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és 25 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 197,5 g maradékot desztilláljuk. 100,7 g (5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-esetsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 125-128 C°. A •y-brómacetilecetsav-etilésztert A. Burger és G. E. Ullyot, J. Org.Chem. 12, 346 (1947) szerint állíthatjuk elő. 60 65 2. példa 6g (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav 50ml dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 11,2 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-3
