168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

7 168853 8 -terc-butilésztert és 7,8 g diciklohexilkarbodümidet. A reakciókeveréket 5 óra hosszat 20 C°-on keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szüredéket 300 ml etilacetátban feloldjuk, és nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, n sósavval, majd vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. 20 g maradékot kapunk, amelyet 300 g kovasavgélen kromatografálunk. Eluálószerként 10 liter 1 :3 térfogatarányú ecetsav-etilészter-ciklohexán elegyet alkalmazunk, és az eluátumot 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. 10,3 g 7-[ 2-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-ü)-acetilamino]-3-acetoxi-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 80 C°. 9,6 g fenti vegyületet feloldunk 100 ml trifluorecetsavban. Az oldatot 1 óra hosszat jeges fürdőn állni hagyjuk. Ezután 1 Torr nyomáson bepároljuk, és hozzáadunk 150 ml ecetsav-etilésztert, és ismét csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, ecetsav-etilészterrel mossuk. A vizes fázist 4 n sósavval 1,2 pH értékre savanyítjuk ecetsav-etilészter jelenlétében. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist ecetsav-etilészterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, karboximetilcellulózon (supereel) szűrjük, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk, majd izopropiléterrel mossuk. 3,5 g 7-[2--(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetilamino ]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. [aß0 = +70,4° ±1,5° (c = 1, dimetilformamidban). A kiindulási anyagként használt 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav-terc-butilésztert R. J. Stedman, J. Med. Chem. 9, 444 (1966) szerint állíthatjuk elő. 3. példa 3,10 g (5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsav 60 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml tionilkloridot, és a gázfejlődés befejeztéig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. Barna olajat kapunk, amelyek 60 ml kloroformban feloldunk. Ezt az oldatot részletekben 1 óra alatt hozzáadjuk 4,28 g 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav 50 ml kloroformmal és 5,5 ml trietilaminnal készült és 5°-on tartott szuszpenziójához. A reakciókeveréket 45 percig 20° körül keverjük, majd csökkentett nyomáson (20 Torr) szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben és 100 ml ecetsav-etilészterben feloldjuk, és a vizes fázist trietilaminnal 8,5 pH értékre lúgosítjuk. A szerves fázist leöntjük. A vizes fázishoz 300 ml ecetsav-etilésztert adunk, és 4 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes réteget 100 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, és 20 Ton nyomáson 50ml-re bepároljuk. Az oldatot 0° körüli hőmérsékletre lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és 2 ízben 20 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. 2,6g 7-[2<5,6-dihidro-l,4-ditiin- 2 -il)acetilamino]-3-metil-4-karbonsavat kapunk, drapp por alakjában. [a]l° = +114,6° ± 2° (c = l, dimetilformamidban). 5 A 7-amino-dezacetoxicefalosporánsavat R. J. Stedman, K. Swered és J. R. E. Hoover, J. Med. Chem. 7, 117 (1964) szerint állíthatjuk elő. 10 4. példa 6,45g (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav 120ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 8,7 g tionilkloridot. A reakciókeveréket a gázfejlődés befe-15 jeztéig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. A kapott barna olajat feloldjuk 50 ml acetonban, és ezt az oldatot lóra alatt részletekben hozzáadjuk 12g 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-20 -3-ém-4-karbonsav és 7,35 g nátriumhidrogénkarbonát 200 ml vízzel és 100 ml acetonnal készült és 3°-on tartott oldatához. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 3°-on, majd 2 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután 20 Torr nyomáson bepároljuk, hozzáadunk 25 150 ml vizet, és az oldatlan maradékot kiszűrjük. Az oldatot 2 ízben 300 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, majd 4 n sósavval 2,2 pH értékre állítjuk 300 ml ecetsav-etilészter jelenlétében. Ezután karboximetilcellulózon (supercel) szűrjük, dekantáljuk, 30 és a vizes fázist 300 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel derítjük. Az oldatot szűrjük, és a szüredéket 100 ml-re bepároljuk, majd hozzáadunk 35 700 ml etilétert, és 0° körüli hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és 100 ml éterrel mossuk. 4,4 g 7-[2-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetüamino]-3--[(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém4--karbonsavat kapunk krémszínű por alakjában. 40 [a]l° = -71,1° ± 1,5° (c = 1, dimetilformamidban). A kiindulási anyagként használt 7-amino-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsavat a 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon 45 állíthatjuk elő. 5. példa 50 8,3 g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsav 50 ml vízmentes etiléterrel készült oldatához hozzáadunk 12,4g tionilkloridot és 5 csepp dimetilformamidot. A reakciókeveréket a gázfejlődés befejeztéig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 Torr nyomáson 55 bepároljuk. Három ízben hozzáadunk 70 ml benzolt, és 20 Torr nyomáson bepároljuk a tionilklorid felesleg eltávolítása céljából. Ezután a maradékot 80 ml kloroformban feloldjuk, a kapott oldatot 1 óra alatt -10°-on hozzáadjuk 14,3 g 7-amino-60 -cefalosporánsav és 10,6 g trietilamin 220 ml kloroformmal készült oldatához. Az oldatot ezután 15 óra hosszat 4° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 300 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 50 ml 65 vizes telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és a 4