168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
37 168847 38 -éterrel vesszük fel, amikor is kristályok képződnek, melyeket vákuumban végzett szűrés útján elkülönítünk, és hexánnal mosunk. így 3,1 g DL-cisz-7--amino-3-ciklopentil-cef-3-em-4~karbonsavas terc-butilésztert kapunk színtelen kristályok formájában. A termék kloroformban jól, izopropiléterben gyengén, míg vízben és hexánban nem oldódik. Olvadáspontja 150C°. Elemzési eredmények Ci6 H 24 N 2 0 3 S képletre (molekulasúly = 324,45): számított: C % 59,24, H 7,46, N % 8,64, S % 9,86, talált: C % 59,4, N % 7,7, N % 8,5, S % 9,6. H) lépés DL-cisz-7-amino-3-ciklopentil-cef-3--em-4-karbonsav előállítása Az előző lépésben kapott termékből 585 mg-ot és 12 cm3 nitro-metánt elegyítünk, majd a kapott elegyet 0C°-ra hűtjük és az elegyen 15 percen át sósavgázt vezetünk keresztül. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, majd a bepárlási maradékot éterrel felvesszük, és a képződött kristályokat vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük. A kristályokat ezt követően 2 cm3 etanol és 1 cm 3 víz elegyében feloldjuk, és a kapott elegy pH értékét piridinnel 4-re beállítjuk. Ekkor kristályok válnak ki, melyeket vákuumban végzett szűrés útján elkülönítünk, etanollal mosunk és megszárítunk, így 249 mg DL-cisz-7-amino-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék etanolban gyengén, míg vízben és éterben nem oldódik. Olvadáspontja 250 C°. Elemzési eredmények C)2 H 16 N 2 0 3 S képletre (molekulasúly = 268,34): számított: C% 53,72, H % 60,1, N % 10,44, S % 11,93, talált: C % 53,5, H % 5,9, N %10,7, S % 11,9. I) lépés L-(+)-6R, 7R 7-[R<-)-a-amino-fenil-acetamido]-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 1) 7-[R-(-)-«-terc-butoxi-karbamido-fenil-acetamido]-3-ciklopentil-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butilészter (diasztereomer elegy) előállítása 3 g R-(—)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-ecetsavat feloldunk 20 cm3 kloroformban. A kapott oldatot keverés közben 5 C°-ra hűtjük, és az oldathoz 1,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott elegyet 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 0,5 cm3 piridint és a G) lépésben előállított DL-cisz-7-amino-3-ciklopentil-cef-3-em4-karbonsavas terc-butilészterből 1,6 g-ot adunk. A reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd a képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és metilén-klorid 4:1 arányú elegyével felvesszük, majd a kapott oldatot vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra 5 pároljuk. A bepárlási maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük és így 2,7 g színtelen kristályt kapunk. 2) A két diasztereomer izomer elkülönítése 10 Az előző művelet során kapott 2,7 g súlyú kristályokat 25 cm3 éterben szuszpendáljuk, majd a kapott éteres szuszpenziót vákuumban szűrjük. Az így elkülönített kristályokat megszárítjuk, amikor is 1,3 g terméket kapunk 185 C°-os olvadásponttal. 15 Ugyanakkor az éteres szűrletet szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot hexánnal eldörzsöljük, amikor is 1,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125 C°. 20 3) L-(+) 6R, 7R, 7-[R-(-)-a-amino-fenil-acetamido]-3-ciklopentil-cef-3-em-4--karbonsav előállítása Az előző lépésben elkülönített, 125 C°-os 25 olvadáspontú termékből 1 g-ot feloldunk 10 cm3 trifluor-ecetsavban. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A desztillálási maradékhoz 20 cm3 izopropil-étert 30 adunk, a képződött kristályokat vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, majd piridint tartalmazó vízben keverjük. Ezután a vizes oldatból a kristályokat vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, majd 50%-os vizes etanol-oldatból 35 átkristályosítjuk. így 495 mg L-(+)-6R,7R 7-[R- (-) -a-amino-fenil-acetamido ]-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék vízben és etanolban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 200 C° 40 (bomlik). Fajlagos forgatóképessége [a]D=+82°±3° (0,5%-os koncentrációban 0,1 n sósav oldatban mérve). Elemzési eredmények C2 oH 23 N30 4 S képletre (molekulasúly = 401,5): 45 számított: C % 59,84, H % 5,78, N % 10,46, S % 7,99, talált: C %59,9, H % 5,7, N % 10,8, S % 7,9. 50 20. példa DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3--ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsav 55 előállítása A) lépés DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 60 Nitrogénatmoszférában keverés közben 1,45 g (p-nitro-fenil)-ecetsavat és 880 mg diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk 10 cm3 nitro-metán és 4 cm3 kloroform elegyével, majd a kapott elegyet 65 25 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és 19
