168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
168847 35 36 -metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-hidrokloridot (treo izomer) kapunk színtelen kristályok formájában. A termék metanolban és etanolban jól, etil-acetátban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 150 C°. Elemzési eredmények Ci 7 H 29 C1N 2 0 4 S képletre (molekulasúly = 392,94): számított: C % 51,95, H % 7,44, N % 7,14, Cl % 9,02, S % 8,16, talált: C %51,7, H % 7,6, N % 7,4, Cl % 8,8, S % 8,2. D) lépés 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-2,3-dihidro-1,3-tiazin előállítása A C) lépésben kapott hidrokloridból 15,7 g-ot feloldunk 80 cm3 aceton és 16 cm 3 víz elegyében. A kapott oldatot 0C°-ra hűtjük, és az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 38 cm3 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott elegyet 5 C°-on 10 percen át keverjük, majd 15 percen át az oldaton szénmonoxidgázt buborékoltatunk keresztül. A képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, majd vízzel, acetonnal és éterrel mossuk. Ezt követően a csapadékot vákuumban 40C°-on megszárítjuk, és így 12 g 2 - (a -k a r b o x i -a-amino- metil)-4-terc-buto xi-karbonil-5-ciklopentil-2,3-dihidro-l,3-tiazint kapunk színtelen kristályok formájában. A termék vízben jól, etanolban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 170 C°. Elemzési eredmények Ci6 H 26 N 2 0 4 S képletre (molekulasúly = 342,46): számított: C % 56,12, H % 7,65, N % 8,18, S % 9,36, talált: C % 55,9, H % 7,9, N % 8,0, S % 9,7. E) lépés 2-(a-karboxi-a-tritü-amino-metii)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-2,3--dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) előállítása A D) lépésben kapott termékből 1,7 g-ot feloldunk 22 cm3 kloroformban. A kapott oldatot -55 C°-ra hűtjük, és az oldathoz 0,85 cm3 trietil-amint, majd cseppenként 1,7 g tritil-klorid 10 cm3 kloroformban készült oldatának a felett ezután ismét 0,85 cm3 trietil-amint, végül a tritil-klorid-oldat másik felét adjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter és víz elegyével felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, illetve a szerves fázist híg sósavval és vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a kristályosodás elősegítésére izopropiléterrel eldörzsöljük, majd hexánt adunk hozzá, a kristályokat vákuumban végzett szűrés útján elkülöm'tjük, és megszárítjuk. így 1,5 g 2-(a-karboxi-a-tritil-amino- m e t i l)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo izomer) kapunk színtelen kristályok formájában. A termék kloroformban jól, 5 metanolban és etanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 190 C°. Elemzési eredmények C3S H4oN 2 04S képletre (molekulasúly = 584,7): 10 számított C % 71,89 H % 6,90 N % 4,79 S % 5,48, talált: C % 72,2, H % 6,8, N % 4,5, S % 5,4. 15 F) lépés DL-cisz-7-tritil-amino-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 20 Az E) lépésben kapott tritil-származékból 19,5 g-ot feloldunk 140 cm3 kloroform és 600 cm 3 nitro-metán elegyében. A kapott oldatot 5 C°-ra hűtjük, majd 7,2 g diciklohexü-karbodiimidet, illetve 15 percen át tartó keverés után 12 cm3 piridint 25 adunk az oldathoz. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, amikor is a szűrőt éterrel alaposan átmossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk, a 30 bepárlási maradékot 50 cm3 metilén-kloriddal felvesszük, a kapott oldatot vákuumban ismételten szűrjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanollal felvesszük és az etanolos oldatot kristályosodni hagyjuk. 35 A képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, és így 13,1 g DL-cisz-7-tritil-amino-3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk színtelen kristályok formájában. A termék metilén-kloridban és kloroformban jól, 40 metanolban, etanolban és éterben gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 210 C°. Elemzési eredmények C3S H3 8 N 2 03S képletre (molekulasúly = 566,7): 45 számított: C % 74,18, H % 6,76, N % 4,94, S % 5,65, talált: C %74,0, H % 7,1, N % 4,7, S % 5,5. 50 G) lépés DL-cisz-7-amino-3-ciklopentil-cef-3--em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása Az F) lépésben kapott tritil-észterből, 5,8 g-ot 55 feloldunk 10 cm3 kloroform és 6 cm 3 metanol elegyében. A kapott oldathoz 2 cm3 10 n etanolos sósav-oldatot adunk, majd az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez ezután 60 cm3 étert adunk és a képződött 60 csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, majd éterrel mossuk. Ezután a csapadékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk, és a kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist megszárítjuk, és 65 szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-18
