168838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandinF2-származékok előállítására

168838 stein, 2. kötet, 3. számú kiegészítés, 808. oldal), etil-2-etil-hexanoátot (Beilstein, 2. kötet, 3. számú kiegészítés, 805. oldal), vagy etil-2,5-etano-hexanoátot (Journal of the Chemical Society, London, 1939, 19245) reagáltatunk a dimetil-a-litio-metil- 5 foszfonáttal, sorrendben dimetil-2-oxo-4-metil-heptilfoszfonát, dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptilfoszfonát, dimetil-2-oxo-3-etil-heptilfoszfonát, illetve dimetil-2-oxo-3,6-etano-heptilfbszfonát keletkezik. A következő lépést a Journal of the American 10 Chemical Society, 91, (1969), 2675. oldalán leírt módon végezhetjük. így a Illa képletű vegyületet dimetoxietánban, szobahőmérsékleten, 30 percen át cink-bórhidriddel redukáljuk. A reakció során 15a-hidroxil- és 150-hidroxil-csoportokat tartalmazó 15 vegyületek elegye keletkezik. A IVa képletű vegyület 15a-hidroxil-csoportja az oszlopkromatográfíával elkülönített természetes PG megfelelő csoportjával azonos térhelyzetű. Hasonló módon, a IVb képletű vegyület a Illb képletű vegyületből, a IVc képletű 20 vegyület a IIIc képletű vegyületből, míg a IVf képletű vegyület a IHf képletű vegyületből állítható elő. A Ilid képletű vegyületet hasonló módon redukáljuk, a termékből azonban nehéz elkülöníteni a 15a- és 150-hidroxil-csoportot tartalmazó 25 izomereket. A IVg képletű vegyület az V képletű vegyület (Journal of the American Chemical Society, 92, 397. /1970/) és metilmagnéziumjodid reagáltatásával (Grignard-reakció) állítható elő. 30 A IIa képletű vegyület - II általános képletű vegyület, amelyben R2 az a jelű csoportot jelenti — szintézise a IVa képletű vegyületből ismert eljárással történik (Journal of the American Chemical Society, 91, 2675. /1969/). így, ha a IVa 35 képletű vegyületet metanolban, szobahőmérsékleten, 15 percen át egyenértékű mennyiségű vízmentes káliumkarbonáttal hidrolizáljuk, a Via képletű vegyület keletkezik. Ezután a Via képletű vegyületet szobahőmérsékleten, 20 percen át, 40 p-toluolszulfonsav jelenlétében (katalizátor) metilénkloridban dihidropiránnal kezeljük, amikor a Vila képletű vegyület keletkezik. Ezt a vegyületet —60 C° hőmérsékleten, 15 percen át toluolban diizobutilalumíniumhidriddel redukáljuk, amikor a 45 találmány szerinti eljárás egyik kiindulási anyaga, a Ha képletű vegyület keletkezik. Ha a IVb képletű vegyületet a fentiekhez hasonló módon kezeljük, a Hb képletű vegyület keletkezik. Hasonlóan, a IVc képletű vegyületből a 50 IIc, a IVd képletű vegyületből a líd, a IVe képletű vegyületből a He, a IVf képletű vegyületből a Ilf, a IVg képletű vegyületből a Ilg, a IVh képletű vegyületből a Uh, és a IVi képletű vegyületből a Ili képletű vegyület keletkezik. (A képletszámokat 55 követő kis betű az a—i jelű oldalláncok közül a molekulában levőt jelöli.) Az I általános képletű vegyületek előállítását a Ha—Ili átalános képletű vegyületekből a következőképpen végezzük: 4-karboxi-n-butil-trifenilfosz- 60 fónium-bromidot a dimetilszulfoxid nátrium-származékával kezelünk, amikor 4-karboxi-n-butilidén-trifenil-foszforán keletkezik. Ezután a 4-karboxi-n-butilidén-trifenil-foszforánt reagáltatjuk a IIa—Ili általános képletű vegyületek egyikével. A reakció- 65 hoz oldószerként előnyösen dimetilszulfoxidot használunk, mert a foszforán alig oldódik. olyan közömbös oldószerekben, mint például a tetrahidrofurán, és a Wittig-reakciónak sztereospecifíkusan cisz-kettős-kötést kell kialakítania. Ahhoz, hogy a Wittig-reakció teljesen végbemenjen, előnyösen több mint kétszeres mennyiségű foszforánt kell használnunk a reakciópartner móljaira vonatkoztatva. A foszforánt dimetilszulfoxidban állítjuk elő, a reakció rövid idő alatt lejátszódik és a reakcióelegy tiszta, vörös színű lesz. A Wittig-reakció szobahőmérsékleten 2 óra alatt lejátszódik. A savas vegyületet a reakcióelegy extrakciójával kapjuk meg, majd az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a desztillációs maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Mivel az eljárás során a kiindulási 2-oxa-3-oxo-6-szin-formil-7-anti-acetoxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt racém vagy természetes alakban használjuk, a keletkező PG-analógok szintén racém vagy természetes alakúak. A PG rokonvegyületeit ismert eljárásokkal olyan PG-származékokká alakíthatjuk át, amelyek előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A PG rokon vegyületeinek észterezését a következőképpen végezzük: 1. A PG-származékot egy diazoalkánnal észterezzük. 2. A PG-származékot diciklohexilkarbodiimiddel, mint kondenzáló anyaggal és egy alkohollal vagy tiollal kondenzáljuk. 3. A PG-származékot először tercier aminsójává alakítjuk, majd a sót pivaloilhalogeniddel vagy alkilszulfonilhalogeniddel reagáltatjuk, amikor vegyes-savanhidrid keletkezik, amit azután egy alkohollal reagáltatunk. A PGF-típusú alkoholszármazékokat a PGF-metilészter típusú vegyületek lítiumalumíniumhidrides redukálásával kapjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek előállítását részletesen ismertetjük a következő tájékoztató példák során. 1. példa A dietil-2-oxo- 1-metil-heptilfoszfonát előállítása. 79 g dietil-etil-foszfonátot 370 ml tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén átáramoltatása közben —70 C° hőmérsékletűre hűtjük az oldatot. 76,3 g butilbromid és 9,84 g lítium 300 ml éterrel készült oldatát 15 perc alatt, -50 C° alatti hőmérsékleten cseppenként a fenti oldathoz adjuk. 10 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 130 ml tetrahidrofuránban oldott 32 g etil-hexanoátot adunk cseppenként az oldathoz, -50 C° hőmérséklet alatt. Két órán át ezen a hőmérsékleten, majd további két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, és ezután 103 g ecetsavat adunk hozzá. A 2