168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

19 168823 20 A kapott olajat 200ml etanolban oldjuk és 30 g 2-etil-hexánsav-nátriumsó oldatát adjuk hozzá. A kapott szuszpenziót 0 C° hőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, a terméket etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon- 28,8 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(D-5-benzoilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em4-karbonsav-dinátriumsót (az elméleti hozam 102%-a) kapunk, amelynek tisztasága egy tiszta standard-mintával történő kromatográfiai összehasonlítás szerint 67%. B) 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5 --benzoilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3--em-4-karbonsav-dimetoximetil-észter. 20 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5-benzoilamino-5-karboxivaleramído)-cef-3-em4-karbonsav-dinátriumsót 200 ml acetonitrilben szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz 0 C° hőmérsékleten, 90 perc alatt hozzácsepegtetünk 16 ml 6 mól-os klórmetil-metil-éter-oldatot. Egy óra múlva 6 ml S-kollidint adunk az elegyhez. A szuszpenziót további 2 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, azután híg vizes foszforsav-oldattal kétszer, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, és 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak egyszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttá szárítjuk, majd vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük. Az így kapott oldatot 200 ml szilikagéllel töltött oszlopon keresztül vezetjük, majd az oszlopot 200 ml diklór-metánnal mossuk és 800 ml etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, maradékként 18,5 g sárga színű olajszerű terméket kapunk. A fenti módon kapott nyers terméket 50 ml etilacetátból kristályosítjuk. Ily módon 10,0 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-70-(D-5-benzoilamino-5 -karb oxi vaÍeramido)-cef-3-em-4-karbonsav-dimetoximetil-észtert (az elméleti hozam 67%-a) kapunk. C) 3-Karb amoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 192 mg (0,3 millimól) 3-karbamoiloximetil-7--metoxi-7^-(D-5-benzoilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3 -em-4-karbonsav-dimetoximetil-észter és 225 mg porított Linde 4A-típusú molekulaszűrő (10 ±2%) víztartalommal) 0,3 ml 2-tienil-acetil-klorid és 4 ml diklór-etán elegyével készített szuszpenzióját élénk keverés közben 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegyet azután 65 C° hőmérsékletre hűtjük, 10 ml 0,05 mólos diklór-etános terc-butanol-oldatot adunk hozzá két óra alatt, majd az elegyet még egy óra hosszat 65 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot 5 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrletet 0 C° hőmérsékletre hűtjük keverés közben, 1,4 ml 1:1 arányú sósav-metanol elegyet adunk hozzá és 15 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatába öntjük, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és elöntjük. A vizes fázisból 65%-os hozammal nyerjük a kívánt 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót. A fent leírttal egyező módon, de az A) 5 reakciólépésben benzoil-klorid helyett p-klór-benzoil-klorid, p-nitro-benzoil-klorid vagy toluil-klorid alkalmazásával, végtermékként ugyancsak a kívánt 3 -k arbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk, 70%, 68% 10 illetőleg 72% hozammal. 6. példa. 15 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 2,76 g (4 millimól) 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-7/3-(D-5-t02dlamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-20 -em-4-karbonsav'dimetoximetil-észter és 3g száraz (legfeljebb 2% víztartalmú) Linde 4A-típusú molekulaszűrő 2 ml (16 millimól) tienil-acetil-klorid és 34 ml diklór-etán elegyével készített szuszpenzióját keverés közben 5 óra hosszat forraljuk vissza-25 folyató hűtő alkalmazásával. Ezután 0,38 ml (4 millimól) terc-butanolt adunk hozzá és a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. Utána további 0,095 ml (1 millimól) terc-butanolt adunk a reakcióelegyhez és 1/2 óra hosszat tovább forraljuk 30 keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott reakcióelegyet azután 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük jeges vízfürdőben. A molekulaszűrőt leszívatásos szűréssel eltávolítjuk és 40 ml jéghideg metanollal mossuk. A mosófolyadékot 35 egyesítjük a szűrlettel és 0 C° hőmérsékleten 8,3 ml tömény sósav és 9,5 ml metanol jéghideg elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 15 C° hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 óra 40 percig keverjük. Ez alatt a hidrolízis befejeződik, a 40 reakcióelegyhez 22 g nátrium-hidrogén-karbonát 120 ml vízzel készített, 0-5 C° hőmérsékletű szuszpenzióját adjuk. Az így kapott kétfázisú oldatot 10 percig keverjük. A csapadék alakjában kiváló sót szűréssel eltávolítjuk és 0,5% nátrium-hidrogén-45 -karbonátot tartalmazó 5%-os vizes nátrium-klorid-oldat kis mennyiségével mossuk. Az egyesített szűrletből a diklór-etános réteget elkülönítjük, majd 0,5% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 5%-os vizes nátrium-klorid 2 x 20 ml mennyiségével extra-50 háljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük és 20 ml diklór-etánnal mossuk. Az így kapott vizes fázisban folyadék-kromatográfiai meghatározás szerint 73% hozammal kapjuk a 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátrium-55 sót, 2,1% változatlanul maradt kiindulási vegyület mellett. 7-20. példa. 60 3-Karbamoiloximetil-7a-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 2,8 g (4 millimól) 3-karbamoiloximetil-7a-met-65 oxi-7j3-(D-5-tozilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-10