168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
17 168823 18 az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,7 g 3-acetilmetil-7|3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5--karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. B) 3-Acetoximetil-7-(D-5-triklóretoxi- 5 karbonilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilészter. 3-Acetilmetil-7/3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5--karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml etil- 10 -acetáttal készített oldatához 2,0 difenil-diazometán 25 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 4,0 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen történő kromatografálással tisz- 15 títjuk, kloroformmal eluálva 2,3 g lényegileg tiszta 3-acetoximetil-7-(D-5-triklór etoxikarbonilamino-5--karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert kapunk. A termék magmágneses rezonancia-színképének 20 (deuterokloroformban) jellemző értékei: S = 2,0 (-CH3 , szingulett), 4,9 (10-H2 , kvadruplett), 3,2 (2-H2 , kvadruplett), 25 4,95 (6-H dublett), 5,92 (7-H), 7,0 (benzhidril-protonok, 2 szingulett). C) 3-Acetoximetil-7-[(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karboxivaleril)-2-tienil- 30 acetüamino]-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilészter. 2,0 g (0,02 mól), 3-acetoximetil-7j3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em4- 35 -karbonsav-dibenzhidrilészter, ll,0g 5A-típusú molekulaszűrő (23%± 2% víztartalomra hidratálva), 1,31 g (0,0815 mól) 2-tienil-acetil-klorid és 6 ml diklór-metán elegyét olajfürdőben, nitrogén-légkörben 20 óra hosszat melegítjük 40-45 C° hőmér- 40 sékleten. A reakcióelegyet azután 100 ml hexánba öntjük, majd leszűrjük. A szűrletből az oldószert elpárologtatjuk, maradékként 3-acetoximetil-7-[(D-5--triklóretoxikarbonilamino-5-karboxivaleril)-2-tienilacetilamino]-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilésztert 45 kapunk. D) 3-Acetoximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em4-karb onsav-benzhidrilészter. 50 3-Acetoximetil-7-[(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karooxivaleril)-2-tienüacetilamino]-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidrilészter 10 ml etil-acetáttal készített oldatához 10 ml 90%-os vizes ecetsav és 1,0 g cinkpor elegyét adjuk. Az elegyet szobahőmérsék- 55 léten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a cink eltávolítása céljából leszűrjük a reakcióelegyet, majd vízzel kétszer, ezután hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 15,0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az elkülö- 60 nített etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 1,9 g nyers terméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és etil-acetát 50 : 1 arányú elegyével 65 eluálunk. Az eluátumból bepárlás útján 0,380 g 3-acetoxime til-7-(2-tienilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, amely etil-acetátból történő átkristályosítás után 141,5—143 C°-on olvad. Az ibolyántúli színkép (metanolban) jellemző értékei: Vax = 263, e = 7580. Elemzés: a C29H26 N 2 0 6 S2 képlet alapján számított: C: 61,91% H: 4,66%, N: 4,98%, talált: C: 62,14%, H: 4,84%, N: 4,91%. E) 3-Acetoximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3 -em-4-karb onsav. 100 mg 3-acetoximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilészter 1,0 ml anizollal és 0,5 ml trifluor-ecetsawal készített hideg oldatát 35 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten. Ezutén 50 ml szén-tetrakloridot adunk a reakcióelegyheJ: és szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük. A hexánt dekantálással • eltávolítjuk és a maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 1 ml térfogatra betöményítjük és dietil-étert adunk hozzá a termék leválasztása céljából. Az így kapott terméket dietil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 0,025 g 3-acetoximetil-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amely 164 C°-on olvad. E vegyület autentikus mintájával kevert minta olvadáspontja 163 C°. 5. példa. 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. A)3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(D-5--benzoilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3--em-4-karbonsav-dinátriumsó. 500 ml vizes oldathoz, amely 48,5 millimól 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsót tartalmaz, annyi 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy az elegy pH-értéke 9,5 legyen. Ezután élénk keverés közben hozzáadunk 128 millimól benzoil-kloridot 15 ml vízzel készített oldat alakjában. Az elegy pH-értékét 30 percen keresztül 9,5-nél tartjuk, nátrium-hidroxid szükséghez képest történő hozzáadása útján. Az oldat pH-értékét azután tömény sósavval 4,0-ra állítjuk és az oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az elkülönített vizes fázist 0 C° hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 200 ml izopropanolt és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá. A pH-értéket sósavval 2,0-ra állítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és elöntjük, a vizes fázist pedig háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként 43,0 g sötét színű olajat kapunk. 9
