168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 168823 16 dókban fogjuk fel. Az egyes frakciók aktivitását biológiai vizsgálattal ellenőrizzük és a legaktívabb frakciókat egyesítjük. A pH-értéket híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,2 és 8,0 közöttire állítjuk be, majd az így kapott oldatot átvezetjük 100 g fentivel egyező minőségű, klorid-ciklusos ioncserélő gyanta-oszlopon, percenként 14 ml áramoltatási sebességgel. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal eluálunk. Az eluátumot 500 ml térfogatra hígítjuk, 8,8 pH-értékről híg sósavoldattal 2,0 pH-értékre állítjuk, majd 25 ml sztirol-divinilbenzol matrixú, szulfonát-típusú, erősen savas kationcserélő gyantán (Dowex 50X2, hidrogén-ciklusban) adszorbeáltatjuk, percenként 2,5 ml áramoltatási sebességgel. Az oszlopot 25 ml vízzel mossuk, majd 2%-os piridin-oldattal eluálunk, mindaddig, míg az oszlopról lefolyó eluátum pH-értéke 7,0-ra nem emelkedik (54 ml ilyen eluátumot kapunk). A kapott eluátum pH-értékét híg nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk, majd vákuumban részlegesen bepároljuk a piridin eltávolítása céljából. így termékként a 3-karbamoiloxime til -7 -metoxi-7/3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav mononátriumsóját kapjuk. Elemzés: a C16H 2 iN4S0 9 Na képlet alapján: számított: C: 41,0%, H: 4,5%, N:12,0%, S: 6,8%, talált: C: 39,31%, H:4,76%, N: 11,16%, S: 4,46%. 2. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. A) 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-[(D-5-tozilamino-5-karboxivaleril)-fenilacetilamido]-cef-3-em-4-karbonsav-dimetoximetil-észter. 9,3 g (10 millimól) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(D-5-toalamino-5-karboxivaleramido)-cef-3--em-4-karbonsav-dimetoximetil-észter, 10,8 g 12A-típusú porított molekulaszűrő (20% ±2% víztartalomra hidratálva) és 5,3 ml (40 millimól) fenilacetil-klorid 50 ml acetonitrillel készített oldatát 40 C° hőmérsékleten melegítjük 20 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A nem oldódó maradék tartalmazza a 3-karbamoiloximetil-7-meto xi - 7 ß - [ (D -5-tozilamino-5-karboxivaleriT)-fenilacetilamino]-cef-3-em4-karbonsav-dimetoximetil-észtert, ezt a nyers terméket tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk az eljárás következő lépésében. B)3-karbamoiloximetü-7-metoxi-7j3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. Az A) lépésben kapott nyers terméket 50 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, az oldathoz l,0ml metanolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután a metoximetil-észter hidrolizálása céljából 20 ml tömény sósav és 25 ml metanol 0 C° hőmérsékletre hűtött elegyét adjuk az oldathoz és ezt az elegyet 15 C° hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott terméket elkülönítjük és az í. példában leírt eljárás szerint tisztítjuk. Az így kapott 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav 159—161 C°on olvad, 5 ibolyántúli színképe és magmágneses rezonancia-színképe igazolja a fenti kémiai elnevezésnek megfelelő szerkezetet. 3. példa 10 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-furil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav. A 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-tozilamino-15 -5-karboxivaleramido)-cef-3-em4-karbonsav-dimetoximetil-észtert az előző példában leírt módon, azonos anyagmennyiségek alkalmazásával, 2-furil-acetil-kloriddal reagáltatjuk 12 g 4A-típusú molekulaszűrő (15% ± 2% víztartalomra hidratálva) jelen-20 létében. Az oldallánc eltávolítását és az észter-védőcsoport lehasítását szintén az előző példában leírt eljárás szerint végezzük. így termékként 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2-furil-acetamido)-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk, amely 156-161 C°-on 25 olvad. A termék ibolyántúli színképe (7,0pH-értékű pufferoldatban) az alábbi jellemző értéket mutatja: ^max = 265 mülimikron, e = 7200. A termék infravörös színképe és magmágneses 30 rezonancia-színképe a fenti kémiai elnevezésnek megfelelő szerkezetet igazolja. A fent leírttal egyező módon, a 2-furil-acetil-klorid helyett egyenértékű mennyiségű feniltio-acetil-klorid alkalmazásával állítjuk elő a 3-karba-35 rnoiloximetil-7-metoxi-7/J-tiofenoxiacetamido-cef-3--em4-karbonsavat, amely 119-123 C°-on olvad. Ibolyántúli színképének (7,0 pH-értékű pufferoldatban) jellemző értékei: ^max = 247 mülimikron, e = 10400. 40 A termék magmágneses rezonancia színképe igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet. 4. példa 45 3-Acetoximetil-7j3-(2-tienilacetamido)-cef-3-- -em-4-karbonsav. A) 3-acetilmetil-7|3-(D-5-triklóretoxikarbonilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-50 -em-4-karbonsav. 2,5 g (0,53 mól) 3-acetoximetil-7|3-(D-5-amino-5--karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml aceton és 40 ml vizes 10%-os dikálium-hidrogén-fosz-55 fát-oldat elegyével készített oldatához cseppenként hozzáadunk 3,35 g (0,159 mól) triklóretoxikarbonil-kloridot. E hozzáadás folyamán a reakcióelegy pH-értékét állandóan 8,5 és 9,0 között tartjuk, vizes 17%-os nátrium-hidroxid-oldat szükséghez ké-60 pest történő fokozatos hozzáadása útján. 30 perc múlva az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az elkülönített vizes fázist tömény sósavval 2,5 pH-értékre savanyítjuk és a kivált terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot elkülönítjük, 65 vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és 8
