168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

11 168823 12 1. példa 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7ß-tienil acetamido-cef-3-em-4-karbonsav. 5 A) 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5--tozilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em4--karbonsav előállítása. 45,0 ml, ml-enként 49,5 mg X 3-karbamoiloxi- 10 m e t i 1 - 7 -metoxi-7 j3-(D-5-amino-5 -karboxivaler amido)-cef-3-em-4-karbonsav-mononátriumsót tartalmazó vizes oldathoz 450 ml acetont és 450 ml vizet adunk. Az elegy pH-értékét 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 9,5 és 9,6 közöt- 15 tire állítjuk be és részletekben hozzáadjuk 19 g tozil-klorid 100 ml acetonnal készített oldatát. Az elegy pH-értékét nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján 9,5 és 9,6 között tartjuk. 15—20 perc múlva a pH-érték stabillá válik, a szulfonilezési reakció 20 összesen körülbelül 1 óra hosszat tart. A reakcióelegy hőmérsékletét a reakció teljes lefolyása alatt 20-23 C°-on tartjuk. A reakció befejeződése után az oldatot jégfürdőben lehűtjük és a pH-értéket jéghideg 1 : 1 arányú 25 sósavoldat hozzáadása útján 7-re csökkentjük. Az oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük és 100 ml vizes 5%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elöntjük, az egyesített vizes fázisokhoz 30 500 ml etil-acetátot adunk, a pH-értéket 2,5-re állítjuk, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget 3 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves 35 fázist ezután elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és 30 C° hőmérsékleten kis térfogatra betöményítjük. Az így kapott betöményített oldathoz 200 ml izopropanolt adunk, 40-45 C° hőmérsékletre mele- 40 gítjük, majd 5,8 ml ecetsavat és 21,6 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót lassan lehűlni hagyjuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 45 100 ml izopropanollal mossuk, majd nagyvákuumban, szobahőmérsékleten éjjelen át szárítjuk. Az így kapott termék a 3-karbamoüoximetil-7--metoxi-7j3-(D-5-tozilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav diciklohexil-amin-sója, hozam: 5

0 44,5 g. Ibolyántúli színkép (7,0pH-értékű pufferoldatban): Vax =2620, E%94,7. 55 Egyenértéksúly (perklórsavas titrálással): 481,5 elméleti érték: 481,5. Elemzési adatok: a €471174^0! jS2

képlet alapján: 60 számított értékek: C: 58,60%, H: 7,74%, N: 8,72%, talált értékek: C: 58,29%, H: 7,29%, N: 8,73%. 65 B)3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5--tozüamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4--karbonsav-dimetoximetilészter. 20 g A) szerint kapott tozil-származékot beviszünk egy háromnyakú lombikba, 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, majd a kapott szuszpenziót jégfürdőben 0 C° hőmérsékletre hűtjük nitrogén-áramban. A reakcióelegyhez ezután 90 perc alatt hozzáadunk 30 ml diklór-metánban oldott 4,1 ml klórmetil-metilétert, élénk keverés és jéggel történő hűtés közben. A hozzáadás befejezése után 1 órával 1,58 ml kollid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután további 2 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot vízmentes diklór-metánnal mossuk. A kapott terméket ezután vizes foszforsavoldattal, vizes nátrium-klorid-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vizes nátrium-kloridoldattal extraháljuk, azután diklór-metánnal mossuk. A kapott szerves oldószeres fázist szárítjuk, leszűrjük és kis térfogatra bepároljuk, majd a terméket kristályosodni hagyjuk. A 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(D-5-tozilamino-5-karboxivaleramido)-cef-3-em-4-karbonsav-dimetoximetilészter kristályos alakban válik ki 9,6 g mennyiségben (az elméleti hozam 83,5%-a). A termék ibolyántúli színképe és vékonyréteg-kromatogramja egyaránt azt mutatja, hogy egységes anyagot kaptunk. C) 3-Karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3--tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav. 6,9 g B) szerint kapott tozilszármazék-meíoximetilészter és 7,5 g 4Á típusú, porított molekula-szűrő (600-as szitafinomságban, 17 ± 2% víztartalomra hidratálva) 85 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához 5 ml frissen desztillált 2-tienilacetil-kloridot adunk. A szuszpenziót keverés közben 16 óra hosszat melegítjük 65 C° hőmérsékleten, nitrogén-légkörben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. 16 órai reakcióidő után a reakcióelegy főként már a kívánt közbenső terméket tartalmazza. Ezután 0,8 ml metanolt adunk hozzá és a szuszpenziót további 2 óra hosszat tartjuk a megadott hőmérsékleten. Ekkorra már a kívánt termék 4-metoximetilésztere van gyakorlatilag egyedül jelen termékként. Az észtert azután hidrolizáljuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 25 C° körüli hőmérsékletre hűtjük, leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot hideg metanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 20,8 ml tömény sósav és 23,6 ml metanol 0 C° hőmérsékletre hűtött elegyét adjuk hozzá, az elegyet 15 C° hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 160 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai elemzése ekkor már a reakció teljes végbemenetelét mutatja. A reakcióelegy pH-értékét 2 és 2,5 közé állítjuk etilén-oxid átbuborékoltatása útján, majd e pH-értéket szilárd nátrium-hidroxid hozzáadása útján 5 és 6 közöttire állítjuk be. Az elegyet leszűrjük, a diklór-etános 6