168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 168823 10 -acetil-), a-hidroxifenil-acetil-, fenoxi-acetil-, a-formiloxifenil-acetil-, 1-tetrazolil-acetil-, a-aminofenil-acetil-, feniltio-acetil-, a-azidofenil-acetil- és hasonló csoportokat tartalmazó acilezőszerek, minthogy az ezekkel acilezett cefalosporin-származékok különösen előnyös antibiotikus aktivitással rendelkeznek. Az acilezőszert célszerűen feleslegben alkalmazzuk a kiindulási cefalosporin-vegyülethez képest, előnyösen 2—6 mól acilezőszert alkalmazunk 1 mól cefalosporinra számítva. Molekula-szűrőként bármely ismert és a kereskedelemben beszerezhető ilyen termék alkalmazható. Előnyösen szabályos kristályszerkezetű és egyenletes pórusméretű szintetikus zeolitokat használunk erre a célra. Jó eredménnyel alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban a kereskedelmi forgalomban levő legszokásosabb típusú ilyen termékek, mint a 3A, 4A, 5A és 13X kereskedelmi megjelölésű szintetikus zeolitok. Ezeknek az említett típusoknak a lényeges tulajdonságait az alábbi táblázat tartalmazza: Típus Képlet Pórus átmérő 3A K9 Na 3 [(A10 2 ) t 2 (Si0 2 ] • 27 H2 0 3Ä 4A Na12 [(A10 2 )i 2 (Si0 2 )] - 27H 2 0 4Á 5A Ca4S Na 3 [(AlO 2 )i 2 ]-30H 2 O 5Ä 13X Na86 [(AlO 2 ) 86 (SiO 2 ) 106 ]-xH 2 O 10Á A molekula-szűrők lényegileg vízmentes alakban szerezhetők be, a felhasználásuk vagy ebben az állapotban történhet, vagy még nagyobb mértékben dehidratálhatjuk őket magas (500C0 vagy efölötti) hőmérsékletre történő hevítés útján és így 0 ± 2% vizet tartalmazó termékhez juthatunk. Felhasználhatók azonban a molekula-szűrők körülbelül 30 súly%-ig menő mennyiségű hidrát-vizet tartalmazó alakban is. A hidráit molekula-szűrőket oly módon állíthatjuk elő, hogy a lényegileg vízmentes alakban beszerzett molekula-szűrőt nagy nedvességtartalmú kamrában vagy környezetben állni hagyjuk, vagy pedig vízben szuszpendáljuk őket és azután a kívánt nedvességtartalmat vákuumban való szárítással, szobahőmérsékleten vagy felemelt hőmérsékleten történő szárítással állítjuk be. Az ilyen szárítási művelet általában körülbelül 2—5 órát vesz igénybe, egyes esetekben azonban ennél több vagy kevesebb időt is igényelhet. A nedvességtartalmat K. Fischer módszerével mérhetjük, amely a szakmában jól ismeretes, alkalmazhatunk azonban más ilyen célokra szokásos módszereket is. A (XI) általános képletű védett cefalosporin kiindulási vegyületnek a (XII) általános képletű diacilezett származékká történő átalakítása előnyösen oly módon történik, hogy a kiindulási cefalosporin-vegyületet valamely erre alkalmas oldószeres közegben, a molekula-szűrő jelenlétében hozzuk érintkezésbe az acilezőszerrel. A reakció lefolytatása során alkalmazott hőmérsékletnek nin-5 csen jelentősége, általában kielégítő eredményeket kapunk körülbelül -20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleteken. Minthogy azonban a reakciósebesség függ a hőmérséklettől és a magasabb hőmérsékleteken a reakció gyorsabban játszódik le, 10 előnyös, ha körülbelül 50 C° és 90 C° közötti hőmérsékleteken dolgozunk. Különféle, aktív hidrogénatomot nem tartalmazó oldószerek, mint kloroform, acetonitril, diklór-metán, dioxán, benzol, halogénezett benzolok, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-15 -etán vagy dietiléter egyaránt igen alkalmasak az említett reakció közegéül való alkalmazásra. Fontos, hogy a reakció folyamán a szuszpenziót keverés útján állandóan mozgásban tartsuk. 20 A reakcióhoz szükséges molekula-szűrő-mennyiség függ a választott reakciókörülményektől is. Általában előnyös, ha a molekula-szűrőt a kiindulási anyaggal egyező súly szerinti mennyiségben alkalmazzuk, bár kielégítő eredményeket kapunk 25 1 :0,5 és 1:2 közötti mennyiségi arányok esetében is. Amint ezt már említettük, a kiindulási cefalosporin-vegyület eredetileg jelenlevő acilcsoportjának lehasítása különféle módszerekkel történhet. Egyes 30 esetekben, például ha a molekula-szűrő 10-30% vizet tartalmaz, elegendő a reakcióelegy egyszerű állni hagyása 30 perctől 30 óráig terjedő ideig. Az ilyen „öregítési" időszak megrövidíthető, ha valamely alkanolt, rövidszénláncú alkiltiolt vagy benzil-35 alkoholt adunk a reakcióelegyhez. Az említett alkanol vagy rövidszénláncú alkiltiol 1—6 szénatomot tartalmazhat, előnyösen metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc-butanolt alkalmazunk erre a célra. Sósavat is alkalmazhatunk a hasítási reakció 40 lefolytatásra. Az acilezési reakció folyamán is már bekövetkezik az amino-adipoil-csoport bizonyos mértékű „spontán" lehasadása, a reakció egyensúlyi jellege folytán, ennek a lehasadásnak a mértéke függ az acilezési reakció folyamán alkalmazott 45 reakciókörülményektől is. A reakcióelegy huzamosabb ideig tartó melegítése esetén az amino-adipoil-csoport lehasadása teljes mértékben végbemehet és közvetlenül a kívánt 7-acilezett cefalosporin-származékhoz juthatunk, különösen olyan 50 esetekben, ha az alkalmazott molekulaszűrő 10%-nál több vizet tartalmaz. A védőcsoportoknak a karboxilcsoportról történő eltávolítása a szakmában jól ismert módsze-55 rekkel történik. így például a metoximetil-védőcsoportot sósavval 0-10 C° hőmérsékleten történő kezelés útján távolíthatjuk el, a triklór-etoxikarbonil-csoportot cinkkel és ecetsavval való kezeléssel hasítjuk le, a terc-butoxikarbonil- és a benzhidril-60 csoport eltávolítása trifluor-ecetsav segítségével történik. Más védőcsoportokat hasonló^ a szakmabeliek előtt ugyancsak jól ismert módszerekkel távolíthatunk el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 65 módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 5
