168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 168823 8 Rt hidrogénatom vagy metoxicsoport, A' karbamoiloxi- vagy acetoxicsoport, R2 valamely eltávolítható védőcsoport. A -COXR4 oldallánc egy védett karboxilcsoportot vagy tiokarboxilcsoportot képvisel, amelyben X oxigén- vagy kénatom, R4 pedig valamely védőcsoport lehet, IV valamely acilcsoportot képvisel. ' í* I Az eljárás e különösen előnyös kiviteli Vaíakja petében a (IX) általános képletű kiindulási cefálós-Eorin-vegyület aminocsoportját először "i$ megvédjük valamely olyan reagenssel való reagáltatás ' útján, amely alkalmas az 5'-amino-szubsztítuens megvédésére. így az aminocsoportot például olyanfajta védőcsoportokkal védhetjük, mint az acil-, aroil-, alkoxikarbonil-, alkilszulfonil-, arilszulfonilvagy más, a szakmában jól ismert védőcsoport. Különleges amino-védőcsoportok példáiként a következőket említhetjük: triklór-etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, benzoil-metoxi-karbonil-, trimetilszilil-, p-metoxi-benziloxi-, 2-nitrofenil-szulfenil-, 2,4-dinitrofenil-szulfenil-, klóracetil-, p-nitrofeniltio-, p-nitrobenzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-, metánszulfonil-, benzoil-, p-klórbenzoil-, p-nitrobenzoil-, toluil- és hasonló csoportok, általában azonban előnyösen p-toluolszulfonil- vagy benzoilcsoporttal védjük az aminocsoportot, minthogy ezek a védőcsoportok könnyen rávihetők az aminocsoportra, ha a cefalosporin-vegyületet p-toluolszulfonil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatjuk, miközben a reakcióelegy pH-értékét a bázísos tartományban, 9 és 10 között tartjuk. Általában előnyös, ha a fenti reakciókat olyan cefalosporin-vegyületekkel folytatjuk le, amelyekben az amino-adipoil-oldalláncbeli és a 4-helyzetű karboxilcsoportok egyaránt védve vannak, minthogy így kaphatjuk maximális hozammal a kívánt terméket. Bár az amino-adipoil-oldallánc karboxilcsoportját azután nem kell feltétlenül megszabadítani a védőcsoporttól, minthogy a végső hasítási reakciólépésben ez az oldallánc úgyis teljes egészé-' ben eltávolításra kerül, mégis előnyösen olyan védőcsoportot alkalmazunk, amely könnyen eltávolítható innen és a 4-helyzetből egyaránt, így a szabad savhoz jutunk, anélkül, hogy a béta-laktám-csoportot a felhasítás veszélye fenyegetné. Az ilyen célokra alkalmas védőcsoportokat a szakmabeliek jól ismerik. Különösen előnyös védett származékok például az alkoholokkal, fenolokkal, merkaptánokkal vagy tiofenolokkal képezett észterek, amelyek általános képletében tehát a -COXR4 csoport ilyen esetekben az említett észtercsoportokat képviseli. Az általános képletben tehát X oxigén- vagy kénatomot, R4 pedig a megfelelő alkohol vagy tiol gyökét, tehát például a következő csoportok valamelyikét képviseli, metil-, etil-, terc-butíl-, helyettesített alkil-, mint ftálimidometil-, szukcinimidometil-, továbbá fenacil-, helyettesített fenacil-, például p-bróm-fenacil-, béta-helyettesített etil-, mint 2,2,2-triklór-etil-, 2-metiltio-etil-, 2-(p-metil-fenil)-etil-, 2-(p-metil-fenil)-szulfoniletil-, 2-metilamino-etil-, 2-klor-etil-, 2-bróm-etil-, benzil-, helyettesített benzil-, mint p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,5-diklór-4-hidroxi-benzil- és hasonló csoportok, benzhidril- vagy helyettesített benzhidril-, mint 5 p-metoxi-benzhidril-csoport, aciloxi-alkil-, mint acetoxi-metil- vagy pivaloiloxi-metil-csoport, alkoxi-, mint metoximetil-csoport, monociklusos aril-, például fenil- vagy helyettesített fenil-, mint p-nitro-fenil- vagy 3,5-dinitro-fenil-csoport. Azt találtuk, 10 hogy ilyen célokra legelőnyösebb karboxil-védőcsoport a metoximetil-csoport, amely tehát X helyén oxigénatomot tartalmaz. A karboxilcsoportok ilyen csoportokkal való megvédése a szakmában jól ismert módszerekkel történhet. 15 A fent említett módokon védett cefalosporin-vegyületet azután a molekula-szűrő jelenlétében reagáltatjuk az acilezőszerrel, amint ezt a fentebbiekben ismertettük, így termékként a (XII) általános képletű diacilezett vegyületet kapjuk. Az e 20 célra alkalmazott acilezőszer célszerűen a megfelelő acíl-halogenid (savklorid vagy savbromid), vagy a sav valamely más funkcionális származéka, például savanhidrid, merkaptid, valamely más karbonsavval képezett vegyes anhidrid, a sav aktivált észtere, 25 például a p-nitro-fenilészter vagy hasonló lehet. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható acilezőszerek tehát a karbonsavak megfelelő származékai. A (C) reakció-folyamatábrában szereplő előnyös R' acilcsoportok az alábbi álta-30 lános képlettel jellemezhetők: 0 II R3 - CH - C -35 I X ahol X hidrogén- vagy halogénatomot, amino-, azido-, guanidino-, foszfono-, hidroxil-, tetrazolil-, 40 karboxil-, szulfo- vagy szulfaminocsoportot, R3 pedig fenil-, helyettesített fenil-, 5- vagy 6-tagú monociklusos, egy vagy több gyűrűbeli oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, helyettesített heterociklusos csoportot, 45 feniltio-, feniloxi-, heterociklil-tio- vagy helyettesített heterociklil-tio-csoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoportot képvisel, az R3 csoport említett helyettesítői halogénatomok, karboximetil-, guanidino-, guanidinometil-, karbox-50 amidometil-, aminometil-, nitro-, metoxi- vagy metílcsoportok lehetnek. Ha az alkalmazásra kerülő acilezőszer valamely reakcióképes csoportot, mint amino- vagy karboxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt célszerűen meg-55 védjük az acilezési reakció alatt, majd a védőcsoportot később ismert módon eltávolítjuk. Az acilezőszer tartalmazhat azonban valamely olyan csoportot is, például azidocsoportot, amelyet azután ismert módszerekkel a kívánt amino-60 csoporttá redukálhatunk. Különösen előnyös acilezőszerek a találmány szerinti eljárás szempontjából azok, amelyek acetilcsoportot vagy helyettesített acetilcsoportot tartalmaznak, ilyenek például a fenil-acetil-, tienil-acetil-65 (2- vagy 3-tienil-acetil-), furil-acetil- (2- vagy 3-furil-4
