168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 168823 6 körében szokásos R' acilcsoportra kicserélhetjük. Mind a B' acilcsoport, mind pedig az R' acilcsoport az Rn Ri 0 CH-CO- általános képlettel jellemezhető, amelyben Ri0 és Rn az alábbi meghatározásnak felel meg, ezek az alábbi meghatározásban felsorolt helyettesítők a lehetséges helyettesítők egy előnyös csoportjának tekinthetők, minthogy az ilyen helyettesítőket tartalmazó acilamido-cefalosporin-származékok általában igen jó antibiotikus aktivitással rendelkeznek. Az R10 és Rt i jelentése tehát az alábbi lehet: Rí 0 hidrogén- vagy halogénatomot, amino-, guanidino-, foszfono-, hidroxil-, tetrazolil-, karboxil-, szulfo- vagy szulfamino-csoportot, Rí! fenil-, helyettesített fenil-, monociklusos 5-vagy 6-tagú, egy vagy több gyűrűbeli oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, helyettesített heterociklusos csoportok, feniltio-csoport, heterociklusosvagy helyettesített heterociklusos-tio-csoportok vagy cianocsoport. A fenti meghatározásban említett helyettesített csoportok helyettesítőként halogénatomokat, karboximetil-, guanidino-, guanidinometil-, karboaminometil-, aminometil-, nitro-, metoxi- vagy metilcsopörtokat hordozhatnak. A B' vagy R' helyén álló előnyös acilcsoportok példáiként a következőket említhetjük: fenacetil-, 3-bróm-fenacetil-, p-aminometil-fenacetil-, 4-karboximetil-fenacetil-, 4-karboxamidometil-fenacetil-, 2-furil-acetil-, 5-nitrofuril-acetil-, 3-furil-acetil-, 2-tienil-acetil-, 5-klórtienil-acetil-, 5-meioxitienil-acetil-, a-guanidino-2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetíl-, 4-metil.tienil-acetil-, 3-izotiazolil-acetil-, 4-metoxi-izotiazolil-acetil-, 4-izotiazolil-acetil-, 3-metilizotiazolil-acetil-, 5-izotiazolil-acetil-, 3-klórizotiazolil-acetil-, 3-metil-1,2,5-oxadiazolil-acetil-, 1,2,5-tiadiazolil-4-acetil-, 3-metil-1,2,5-tiadiazolil-4--acetil-, 3-klór-l,2,5-tiadiazolil-4-acetil-, 3-metoxi-l,2,5-tiadiazolil-4-acetil-, feniltio-acetil-, 4-pirídiltio-acetil-, ciano-acetil-, tetrazolil-acetil-, a-fluorfenil-acetil-, D-fenilglicíl-, 3-hidroxi-D-fenilglicil-, 2-tienilglicil-, 3-tíenilglicil-, fenil-malonil-, 3-klórfenil-malonil-, 2-tienil-malonil-, 3-tienil-malonil-, a-foszfonofenil-acetil-, a-szulfaminofenil-acetil-, a-hidroxifenil-acetil-, a-tetrazolilfenil-acetil- és a-szulfofenil-acetil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületnek a (II) általános képletű vegyületté történő acilezése egyensúlyi reakció. Az R' csoportot tartalmazó acilezőszert ezért feleslegben alkalmazzuk a hozam megnövelése céljából. A közbenső termékként kapott (II) általános képletű diacil-vegyületet hasítási reakciónak kell azután alávetni, hogy a B' acilcsoport eltávolítása útján a kívánt (III) általános képletű végtermékhez jussunk. Ezt a hasítási reakciót különféle módokon folytathatjuk le. Elsősorban spontán hasadás megy végbe (az R'-halogenid acilezőszer molekuláris feleslegének jelenlétében) pusztán a reakcióidő meghosszabbítása esetén. Másodszor, ha a reakcióhoz alkalmazott molekula-szűrőben víz van jelen, akkor ez a víz hasítószerként hat és így nagy hozammal kaphatjuk a kívánt acilamido-végterméket. Mindkét említett módszert „passzív" hasítási módszernek nevezhetjük, abban az értelemben, hogy nincsen szükség egy külön hasítószernek a reakcióelegyhez való hozzáadására. Egy harmadik hasítási módszer értelmében ben-5 zilalkoholt vagy valamely 1—6 szénatomos alkanolt vagy alkiltiolt adunk hasítószerként a reakcióelegyhez. Egy negyedik módszer szerint sósavat is alkalmazhatunk hasítószerként. A talajmany szerinti eljárás különösen előn^aHgj^L ,.-10 kiviteli módja esetében a különféle Streptomyc^^^^P*" -fajökteal--lefolytatott fermentáció útján kapo^^^K^ "círajxjsporin-vegyületeket oly cefalosporin-szárm^^^Bí zékólcká alakíthatjuk át, amelyek valamely m^^^Br acilcsoportot tartalmaznak a fermentáció útjár^^^ 15 kapótt>défalosporin-vegyület amino-adipoil-csoportjaX , helyén, ezt az átalakítási eljárást anélkül folytat- V hatjuk- le, hogy előbb le kellene külön műveletben hasítani az említett amino-adipoil-csoportot, majd a kapott és elkülönített 7-amino-vegyület közbenső 20 terméket újra acilezni kellene. A találmány szerinti eljárás ilyen kiviteli módját a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlat szemlélteti. A (B) reakció-vázlat általános képleteiben szereplő helyettesítők jelentése az alábbi lehet: 25 Rí hidrogénatom vagy metoxicsoport, A hidrogénatom vagy valamely oly helyettesítő, amely a leírt reakciók során nem szenved változást vagy a reakciók után visszaalakítható az adott esetben jelenlevő védőcsoport léha- " 30 sítása útján, előnyösen acetoxi- vagy karbamoiloxicsoport, R' valamely a fentebbi meghatározásnak megfelelő acilcsoport, R" hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, 35 R2 ismert módszerekkel eltávolítható védőcsoport. A (B) reakció-vázlat értelmében a kiindulási anyagként alkalmazásra kerülő (IV) általános képletű cefalosporin-vegyületet vagy annak valamely (V) általános képletű, az aminocsoporton és/vagy a 40 karboxilcsoportokon adott esetben védett származékát molekula-szűrő jelenlétében egy acilezőszerrel reagáltatjuk és így a (VI) illetőleg (VII) általános képletű diacilezett közbenső vegyülethez jutunk. Ennek az amino-adipoil-csoportját azután szelek-45 tíven lehasítjuk és így a (VIII) általános képletű új acilezett cefalosporin-vegyülethez, illetőleg ha R" helyén hidrogénatom áll, ennek valemly sójához jutunk. Bár a találmány szerinti eljárás lefolytatható úgy 50 is, hogy a kiindulási cefalosporin-vegyület aminocsoportját és karboxilcsoportjait nem kötjük le védőcsoportokkal, általában előnyösebb oly módon dolgozni, hogy előbb mind az aminocsoportot, mind pedig a karboxilcsoportot lehasítható védő-55 csoportok rávitele útján megvédjük, minthogy az ilyen védett közbenső termékekkel a reakciókat általában jobb hozamokkal lehet lefolytatni és így maximális termelési hányaddal kaphatjuk a kívánt új cefalosporin-végterméket. 60 A találmány szerinti eljárás fent ismertetett előnyös kiviteli módját részletesebben, példaként a csatolt rajz szerinti (C) vázlatos reakció-folyamatábra szemlélteti. Az itt szereplő általános képletekben? a szubsztituensek jelentése a következő 65 lehet: 3
