168819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-(biciklo-alkil- vagy -alkenil(2)-adenozin-származékok előállítására
9 168819 10 menyekhez hasonló körülmények között reagáltatjuk. E reakciónál először az N(l)-alkil-származékok képződnek, amelyek azután az alábbiakban leírtak szerint alkalikus szerek, előnyösen ammónia vagy alkoholos nátriumhidroxid-oldat hatására átrendeződnek az I általános képletű vegyületekké (védőcsoportokkal vagy anélkül). E módszer egyik variánsa szerint ugyanazokból az adenozin-származékokból indulunk ki és ezeket a VII általános képletű vegyületekkel - ahol R1, Y és a pontozott vonal jelentése a megadott, Hal pedig klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - reagáltatjuk. A kapott N(6)-acil-származékokat ezután valamely komplex hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Szabad adenozint is reagáltathatunk 4 mól VII általános képletű vegyülettel (Hal = klóratom), és a kapott vegyületet lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. E reakciónál az adenozin rész N-6-atomjával szomszédos CO csoport CH2 csoporttá redukálódik és a cukor-részben levő acil-csoportok ugyanakkor reduktív úton lehasadnak. Egy további módszer szerint oly módon jutunk 2', 3', 5' - tri-0-acetil-N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozin-származékokhoz, hogy l-(2',3',5'-tri-0-acetil-D-ribofuranozil)-4-ciánimidazol-5-amint ortohangyasavas-trietilészterrel reagáltatunk, majd gyűrűzárást végzünk valamely III általános képletű amin jelenlétében. Kiindulhatunk azonban a 4-(3-fenil-norkamfanil-2-amino)-6-[2',3',5'-tri-0-acetil-D-ribofuranozil-(l)-amino]-pirimidin-5-aminból is és ezt reagáltatva hangyasavas metilésztenel jutunk a kívánt 2',3',5'-tri-0-acetil-N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozin-származékokhoz. Ugyanezeket a reakciókat elvégezhetjük természetesen olyan vegyületekkel is, amelyekben a cukor-rész hidroxil-csoportjait más csoportok, például izopropilidén-csoportok vagy benzilidén-csoportok védik. Az I általános képletű adenozin-származékokat előállíthatjuk az V általános képletű 1-helyzetben szubsztituált adenozin-származékok alkalikus szerekkel történő kezelésével is. Alkalikus szerekként számításba jönnek a következők: szervetlen vagy szerves bázisok, például (adott esetben hígított) vizes alkálihidroxid-, alkáliföldfémhidroxi- vagy nehézfémhidroxid-oldatok (például nátrium- vagy káliumhidroxid-oldatok), nátrium- vagy káliumkarbonát oldatok, vagy előnyösen ammóniumhidroxid, továbbá szerves bázisok például anilin, trietilamin és stb. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholokban (mint metanol, etanol, izopropanol), tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy pedig az említett oldószerek keverékeiben 0-100 C°-on, előnyösen 60—90 C°-on. Az ilyenkor szükséges reakcióidő 0,5-5 óra, előnyösen körülbelül 2 óra. Az V általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk az adenozin, illetve e vegyület származékinak (amelyek átmenetileg védőcsoporttal lehetnek ellátva) VI általános képletű alkilező szerekkel való kezelésével. Ennek az eljárásnak előnyös változata abból áll, hogy elhagyjuk az V általános képletű vegyület izolálását és — adenozinból és a VI általános képletű vegyületből kiindulva - az V általános képletű 5 átmenetileg képződő közbenső vegyület oldatát alkalikussá tesszük és rövid ideig melegítjük. Dy módon közvetlenül kapjuk az I általános képletű vegyületeket. Az I általános képletű, fentiek szerint kapott 10 vegyületek A szubsztituensét, kívánt esetben, nukleofil szerekkel kezelve, átalakíthatjuk valamely más — az A szubsztituens értelmezését egyébként kielégítő — A szubsztituenssé. Ez előnyösen alkalmazható olyan esetben, amikor A jelentése klór-15 atom. Ezeket a vegyületeket például valamely nukleofil N általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Me jelentése hidrogénatom, vagy valamely alkálifématom, alkáliföldfématom, vagy nehézfématom egy ekvivalensnyi mennyisége és 4 fluor-20 atomot vagy klóratomot, amino-, dimetilaminovagy hidrazino-csoportot jelent — valamely alkalmas oldószerben. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése hidrazino vagy azido-csoport, 25 oly módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő klór-származékot valamely inert oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban hidrazinhidráttal vagy nátriumaziddal reagáltatjuk, adott esetben autoklávban. A reakció 30 rendszerint 12 óra múlva befejeződik. Az erősebben bázikus I általános képletű vegyületek átalakíthatók savak hatására a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóikká. Erre az átalakításra elsősorban az I általános képletű ve-35 gyületek 2-hidrazino-származékai alkalmasak. A sóképzésre szervetlen vagy szerves karbon- vagy szulfonsavakat használunk, például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, maionsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, citromsavat, metánszulfonsavat. 40 Az I általános képletű vegyületek a ribóz-részben több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért optikailag aktívak. Izoméria-lehetőségek azáltal lépnek fel, hogy az adenozin részen levő 45 biciklusos szubsztituens N(6)-atomján további aszimmetriás szénatomok vannak. Éppen ezért az I általános képletű, valamint az la - lg jelzésű találmány szerinti vegyületek sorába definíció szerint beletartoznak az N(6)-szubsztituensen levő aszim-50 metrikus szénatomot tartalmazó, azaz ennek következtében sztereoizomer vegyületek. A sztereoizomerek egyikének vagy másikának az ismert módszerek szerint történő előállítása céljából 55 valamely kiindulási anyagból, elsősorban a III általános képletű anyagból indulunk ki, amely vagy önmagában is már racém vagy optikailag aktív vegyület. így például valamely II általános képletű vegyületet (amely mindig optikailag aktív) valamely 60 racém vagy optikailag aktív III általános képletű aminnal reagáltathatunk. A ül általános képletű amin Diels-Alder-féle szintézise során gyakran valamely meghatározott III 65 általános képletű izomer feleslegben keletkezik, és
