168819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-(biciklo-alkil- vagy -alkenil(2)-adenozin-származékok előállítására
11 168819 12 az izomerelválasztás ismert módszereivel tisztán izolálható. Ha a III általános képletű racemáttal van dolgunk, úgy ezt ismert módszerekkel optikai antipódjaikra választhatjuk szét, előnyösen kémiai módszereket alkalmazva. Az új találmány szerinti vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszer-hordozóanyagokkal összekeverve, gyógyszerként alkalmazhatjuk az ember- vagy állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használunk, amelyek alkalmasak a parenterális vagy enterális (perorális vagy rektális) alkalmazásra és amelyek nem lépnek reakcióba az új vegyületekkel. Ilyen hordozóanyagok például a víz, glicerin, növényi olajok, természetes és szintetikus tri-gliceridek, (pl. a kakaóvaj), benzilalkoholok, polietilénglikolok, alkalmas magasabb szénatomszámú zsíralkoholok, zselatin, cellulóz-származékok, laktóz, keményítő, például burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, aminopektin, szaccharóz, szorbit, mannit, továbbá laminária-por citruszpulp-por, magnéziumsztearát, talkum, arabgumi, titándioxid, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátok szolgálnak. A folyékony készítményeket célszerűen ampullákba csomagoljuk. Enterális alkalmazásra szolgálnak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy szuppozitóriumok. Az említett készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk vagy hozzáadhatunk segédanyagokat, például lakkokat, csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizáiószereket, nedvesítőszereket, oldást közvetítő szereket, emulgeátorokat, lágyítókat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, édesítőszereket, színező anyagokat, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. A hatóanyagokat — ha állatra alkalmazzuk orálisan — előnyösen 0,01—100 mg, célszerűen 0,05-10 mg/kg testsúly dózisban adagoljuk. Az embernél történő alkalmazás esetében az adagolás rendszerint valamelyes kisebb mennyiség alkalmazásával történik. A következőkben megadott [a]D -értékeket olyan koncentrációjú oldatban mértük amely megfelel 10 mg hatóanyag 1 ml oldószeres oldatának (c«l). 1. példa 5,6 g 6-klór-9-(|3-D-ribofuranozil)-purint és 4,0 g 3-fenil-norkamfanil-2-amint 90 ml dimetilformamidban és 90 ml izopropanolban, 10 ml trietilamin hozzáadása mellett, 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az oldószer lepárlása után a maradékot felvesszük kloroformban és a kapott oldatot kirázzuk 1%-os ecetsav-oldattal. A kloroform eltávolítása után a maradékot elkeverjük éterrel. Szilárd, azonban nem kristályos N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozint kapunk, op.: 85-100 C°, a legnagyobb része 90C°-nál oldódik. A termék vékonyrétegkromatogramja (kovasav gél-lapon) 0,25-ös Rf-értéket mutat (futtatószer: kloroform : metanol = 95 : 5), [a]l° -42,8° (c = l, kloroform), -55,2° (c = l, metanol). Analóg módon kapjuk az alábbiakban felsorolt 5 adenozin-származékokat 6-klór- illetve 6-bróm-9-(/3-D-ribofuranozil)-purinból és e vegyületek 2-es helyzetben szubsztituált származékaiból, azokat a 3-as helyzetben szubsztituált norkamfán, biciklo[2,2,2]oktán, illetve biciklo[3,2,2]nonán megfelelő 10 amino-származékaival reagáltatva: N(6)-[3-(furil-2)-norkamfanil-2]-adenozin, Op.: 105-120 C°, (lágyulás közben), Rférték: 0,55 (futtatószer: 15 kloroform : metanol = 9:1), [a]ü> -50,3° (c=l, etanol), -43,6° (c= 1, kloroform) N(6)-[3-(furil-3)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(tienil-2)-norkamfanil-2]-adenozin, 20 Op.: 118-130 C° (lágyulás közben), ' [a]l° -46,9° (metanol), -42,6° (kloroform) N(6)-[3-(tienil-3)-norkamfanil-2]-adenozin Op.: 95-105 C° N(6>[3-(o-tolil)-norkamfanil-2]-adenozin, 25 Op.: 95-115 C° (lágyulás közben), [a]l° -49,8° (c=l, metanol) N(6)-[3-(m-tolil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(p-tolil)-norkamfanil-2]-adenozin, Op.: 126-129° (lágyulás közben) 30 N(6)-[3-(o-fluor-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(p-klór-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(p-metoxi-fenil)-norkamfanü-2]-adenozin N(6)-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-norkamfanil-2]--adenozin: Op.: 100—120 C° (lágyulás közben), 35 Rf-érték: 0,56 (futtatószer: kloroform : metanol = 9:1, [a]l° -39,4° (c=l, kloroform) N(6)-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenii)-norkarnfanil--2]-adenozin, Op.: 80-100 C° 40 (lágyulás közben), [a]£>° -37,1° (c=l, metanol), -41,3° (c=l, kloroform) N(6)-[3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-norkarnfanil-2]-adenozin 45 N(6)-[3-(p-hidroxi-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(3,4-dihidroxi-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin, Op.: 130-143 C° (lágyulás közben), [aß0 -48,7° (c=l, metanol) 50 N(6)-[3-(o-nitro-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(m-nitro-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(p-nitro-fenil)-norkamfanil-2]-55 -adenozin, Op.: 100-105 C° (lágyulás közben) N(6>[3-(o-amino-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin N(6)-[3-(m-amino-fenil)-norkamfanil-2]-60 -adenozin N(6)-[3-(p-amino-fenil)-norkamfanil-2]-adenozin: amorf, az amino-fenil-csoportot tömegspektrum 65 segítségével igazoltuk A
