168819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-(biciklo-alkil- vagy -alkenil(2)-adenozin-származékok előállítására
7 168819 8 hidrogénatomok helyett szolvolitikus vagy hidrogenolitikus úton lehasítható csoportokat tartalmaznak, szolvolitikus vagy hidrogenolitikus úton ható szerekkel kezeljük. Szolvolitikus úton ható szerként számításba 5 jönnek elsősorban a szokásos acil-csoportot lehasító szerek. Iíyenek például a savas és alkalikus reagensek. Alkalmas savak például a vizes sósav vagy vizes kénsav. Előnyösen alkalmazhatunk azonban alkáli- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat (például 10 nátrium-, kálium-, kalcium-, stroncium- vagy bárium-metilátot, nátrium- vagy kálium-etilátot), nátrium- vagy kálium-hidroxidot, illetve -karbonátot vagy ammóniát. Az említett szerek közül előnyben részesítjük a nátrium-metilátot, illetve az ammó- 15 niát. Dolgozhatunk például inert oldószerekben, nevezetesen rövidszénláncú alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy előnyösen az említett oldó- 20 szerek és víz keverékeiben. A reakciót célszerűen enyhe körülmények között, például 0C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, amikor is a reakcióidő egy óra vagy több nap is lehet, a reakció előnyös időtartama 24-48 óra. Dolgoz- 25 hatunk azonban hő alkalmazása közben is, például az alkalmazott oldószer forráspontján, amikor is a reakció rendszerint rövidebb idő alatt lezajlik, például fél perc-két óra, előnyösen 30-90 perc alatt. A reakciótermék feldolgozását ammónia vagy 30 valamely elszappanosító szer alkalmazása esetén lepárlással vagy valamely csekély mennyiségű oldószerben történő oldással hajtjuk végre. Valamely más alkalikus-acil-csoportot elvonó szer alkalmazása esetén a bázikus reakcióoldatot először semlegesít- 35 hetjük, például ekvivalens mennyiségű ecetsav hozzáadásával, vagy — bárium-metilát esetében — széndioxid bevezetésével a reakcióoldatba. A további feldolgozást az előzőekben elmondottak szerint hajtjuk végre. 40 Ha a találmány szerinti vegyület cukor-részéről kell a ciklikus éter- vagy acetál-csoportokat lehasítanunk, úgy erre célszerűen savas szolvolizáló szereket alkalmazunk. E célra szervetlen vagy szerves savak vizes keverékeit használjuk, például kénsav, 45 foszforsav, sósav, fluorhidrogénsav, brómhidrogénsav, perklórsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, citromsav vagy egyéb sav vizes keverékeit. E sav-víz keverékek közül előnyben részesítjük a 60-90%-os hangyasav- vagy ecetsav-oldatokat, vagy 50 az erősen hígított vizes kénsav- vagy sósav-oldatokat. Rendszerint 0-120 C°, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk hosszabb reakcióidéig, például 5 óra és 2 nap közötti időtartamot alkalmazva. Ha azonban ezt a reakciót magasabb hő- 55 mérsékleten, például 100C°-on végezzük, úgy a reakció időtartama lecsökken 0,5-120 percre, előnyösen 30 perc körüli értékre. Különösen ásványi savak alkalmazása esetén előnyben részesítjük a 100C°-os hőmérsékletet és a néhány perces nagy- 60 ságrendű reakcióidőket. A hidrogenolitikus úton lehasítható csoportok eltávolítását célszerűen katalitikusan gerjesztett hidrogénnel végezzük. Ha a lehasítandó csoportok nem tartalmaznak kénatomot, úgy a szokásos ka- 65 talizátorokat, azaz előnyösen a nemesfém-, vagy réz-krómoxid- valamint ' nikkel- és kobalt-katalizátorokat használhatjuk. A nemesfém-katalizátorok hordozó katalizátorokként (például szénen adszorbeált palládium), továbbá oxid-katalizátorokként (például platinaoxid) vagy finomeloszlású fém-katalizátorokként (például platina-iszap) lehetnek jelen. A nikkel- és kobalt-katalizátorokat célszerűen Raney-fémekként, azaz nikkelt kovasavra, vagy habkőre mint hordozóra adszorbeáltatva alkalmazzuk. A reakciót közönséges nyomáson és szobahőmérsékleten, vagy magasabb nyomáson (kb. 200 atmoszféráig) és/vagy magasabb hőmérsékleten (kb. 200C°-ig) végezzük. Inert oldószereket alkalmazunk, előnyösen metanolt, etanolt, izopropanolt, terc-butanolt, etilacetátot, dioxánt, tetrahidrofuránt és vizet, vagy az említett oldószerek keverékeit használjuk. Hidrogenolitikus úton lehasítható csoportokként [-SH, -S(rövidszénláncú)alkü] kénatomot tartalmazó I általános képletű kiindulási vegyületeket is alkalmazhatunk. Ez esetben a lehasításhoz Raney-katalizátorokat, például Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot alkalmazunk rövidszénláncú alkoholos közegben, (pl. metanolban etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban). E reakció időtartama 20perc—15 óra, előnyösen 4—8 óra. 0-120C°, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. Az alkoholokban Raney-fémekkel végzett hidrogenolizist felhasználhatjuk a lehasítandó csoportban szénatomot nem tartalmazó csoportok lehasítására, így például a 2-bróm- és a 2-jód-szubsztituens lehasítására a purin-csoportról. Ugyanezt a redukciós módszert alkalmazzuk a hidrazino-, illetve azido-csoportok amino-csoportokká alakítására. Az előbb leírt reakció kiindulási anyagait különböző módon állíthatjuk elő. így például a 9-helyzetben egy ekvivalensnyi ezüstatomot vagy higanyatomot vagy trimetilszilil-csoportot tartalmazó N(6)-(3 -fenil-norkamfanil-2)-adenin-származékokat a D-ribóz 1-halogén-származékaival, - amelyek többi hidroxil-csoportja védett-, előnyösen 2,3,5-tri-O-acetil-D-ribofuranozil-kloriddal reagáltathatjuk és így kapjuk a cukor-részben védőcsoportokkal ellátott N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozint. Dolgozhatunk azonban az ún. olvadék-módszerrel is, amikor is például N(6)<3-fenil-norkamfanil-2)-adenint 1,2,3,5-tetra-O-acetil-D-ribofuranózzal valamely savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében olvadékban reagáltatunk. Ezt a módszert alkalmazhatjuk a 2-es helyzetben szubsztituált adenozin-származékokra, például a 2', 3' ,5 '-tri-0-acetü-N(6)-(3-fenil-norkamfanU-2)-2--klór-adenozinra is. A cukor-részben védőcsoportokkal ellátott N(6)-(3-fen il-norkamfanil-2)-adenozin-származékok élőállítására szolgáló további módszer abból áll, hogy 2',3, ,5'-tri-0-acetil-adenozint, vagy valamely adenozin-származékot, amely a cukor-részben egyéb védőcsoportokat tartalmaz, valamely VI általános képletű vegyülettel - ahol R1, X, Y és a pontozott vonal jelentése a már megadott - a II és III általános vegyületek reakciójánál megadott körül-4
