168818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavamid-előállítására
3 168818 4 szítunk be. Ezekhez a vegyületekhez hirtelen 2,9 g (0,025 mól) N,N-dietiletiléndiamint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, a képződött szilárd terméket kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott N-(2-dietilaminoetii)-3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid barnássárga színű szilárd termék, amelynek olvadáspontja 120-121 C° (nem korrigált). Elemzési adatok a Ci8 Hi 9 N 3 04 képletre számítva: számított: C =63,33%, H =5,61%, N = 12,30%, talált: C =63,20%, H =5,47%, N = 12,35%. 3. példa [(1) általános képletű vegyület, ahol Y = 2<N-pirrolidinoil)-etilcsoport]. Elektromágneses keverővel felszerelt 250 ml-es Erlenmeyer-lombikba 6,1 g (0,025 mól) 3-nitro-naftalin-l,8-dikarbonsavanhidridet és 50 ml etanolt készítünk be. Ehhez az elegyhez hirtelen 2,8 g (0,025 mól) N-(2-aminoetil)-pirrolidint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük. A képződött szilárd terméket szűrjük, és a szokásos módon víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. A fenti módon kapott N-[2-(N-pirrolidinil)-etil]-3-nitronaftalin-l ,8-dikarbonsavimid sárgásbarna színű szilárd termék, amelynek olvadáspontja 145_146 C° (nem korrigált). Elemzési adatok a C18 H 17 N 3 04 képletre számítva: számított: C =63,70%, H =5,04%, N = 12,38%, talált: C =63,45%, H =5,10%, N =12,09%. 4. példa [(1) általános képletű vegyület, ahol Y = 2-(N-piperidino)-etilcsoport] 250 ml-es elektromágneses keverővel felszerelt Erlenmeyer-lombikba 6,1 g (0,025 mól) 3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavanhidridet és 50 ml etanolt adagolunk. Ehhez az elegyhez hirtelen 3,0 g (0,025 mól) N-(2-aminoetil)-piperidint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, a képződött szilárd terméket szűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. A fenti módon kapott N-[2-(N-piperidino)-etil]-3-nitronaftalin-l,8-dikarbonsavimid barnássárga színű szilárd termék, amelynek olvadáspontja 136-137 C° (nem korrigált). 5 Elemzési adatok a C19H19N3O4 képletre számítva: számított: C =64,57%, H =5,41%, 10 N= 11,89%, talált: C =64,75%, H =5,53%, N =11,69%. 15 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát a következők: A) N-[2-(N-piperidino)-etil]-3-nitro-naftalin-l ,8--dikarbonsavimid, 20 B) N-(2-dietilaminoetil)-3-nitro-naftalin-l ,8--dikarbonsavirnid, C) N-(2-dimetilaminoetil)-3-nitro-naftalin-l,8-25 -dikarbonsavimid, D) N-[2-(N-pirrolidinil)-etil]-3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid. 30 Az előállított négy vegyület hatása a következő: a) Igen aktív citosztatikus szerek. B) Patkány- és egérirtószerek, amelyek teljesen 35 új szerkezetük folytán azért figyelemreméltók, mert a hatás kifejtéséhez rendkívül alacsony dózis elegendő Hatásuk továbbá nem pillanatszerűen követkv- K s -f ezért a patkányok elhullása nincs a csálét*-- • , .só^eí összekapcsolva. 40 A ta!< * • eljárással kéizült 'együietek határai cv .-;. - •u.ttuk az e téren ismert vegyületek haía'ics.ii és ezen kísérletek eredményeit az alábbiakban ismertetjük: A) Citosztatikus hatás: 50 A citosztatikus hatás kifejtésénél a 6-merkaptopurint alkalmazzuk összehasonlító vegyületként. A vizsgálatokat He—La [Penso, G. és Balducci, D. Elsevier Publishing Company Amsterdam, London, New York, (1963)] sejteken végeztük és 55 az 50%-os inhibitáló dózis (IDS0 ) (amely a sejtek szaporodását 50%-ban gátolja) minden egyes esetben magában foglalja a 6-merkaptopurinra számított dózisokat, sőt összehasonlító vizsgálatokat végeztünk a toxicitásra vonatkozóan is a 6-merkapto-60 purinhoz képest. Az I. táblázatban ismertetjük az ID50, a zéró letalis dózis (LD0) vagy a maximális megengedhető dózis és a terápiás index számait. A DL0 és DL S0 65 értékeket mg/egér arányban fejeztük ki. 2
