168818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavamid-előállítására

5 168818 6 I. táblázat Termék ID50

LDo LD 50 Terápiás index A) N-(2-N-piperidinoetil)-3--nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid B) N-(2-dietilaminoetil)-3--nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid C) N<2-dimetilaminoetil)-3--nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid 0,5 mg 0,15 mg , 0,05 0,2 mg D) N-[2<N-pirrolidinil)-etil]-3-nitro-naftalin-l,8-dikarbonsavimid 0,03 0,2 mg 6-merkaptopurin Az I. táblázatból a következők állapíthatók meg: a) Az A) és B) vegyületek citosztatikus hatása megegyezik a 6-merkaptopurinéval. b) A C) és D) vegyületek citosztatikus hatása nagyobb, mint a 6-merkaptopuriné. c) A C) és D) vegyületek nagyobb toxicitásuk ellenére magasabb terápiás indexekkel rendelkeznek, mint a 6-merkaptopurin. B) A raticid-hatásosság vizsgálata: Készítmény Warfarin 35 mg/kg A) vegyület 80 mg/kg B) vegyület 13 mg/kg C) vegyület 6,6 mg/kg D) vegyület 6,6 mg/kg. 1 1 mg 2 mg 2 mg 0,30 mg 0,38 mg 5 mg 6 12,6 5 Hangsúlyozni kívánjuk, hogy az egerek elhullása 20 különböző napokon történik a vegyületek első adagolása után. A B), C) és D) termék jobb hatású, mint az összehasonlítószerként alkalmazott Warfarin patkányirtó- és egérirtószerként. Az egerek a szer hatásosságát nem észlelték a táplálék felvéte-25 lekor, mivel a patkányirtószert tartalmazó takarmány nem különböztethető meg a szokásos takarmánytól. A B), C) és D) termék sokkal toxikusabb, ezért nagyobb egérirtó hatása van, mint a Warfarinnak. 30 A találmány szerint előállított négy új vegyületet „Swiss LCR." fajtájú albinoegereknek adjuk 7 napon keresztül. A gyógyszer beadását úgy végezzük, hogy azt az egerek szokásos takarmá- 35 nyához adjuk 1%, 0,5% és 0,1% koncentrációban. Kétfajta pogácsát teszünk minden egyes egér ketrecébe, az egyik a szokásos egérefedelnek felel meg, a másik pedig a találmány szerinti vegyületeket az előbbi koncentrációban tartalmazó po- 40 gácsa. Mindkét takarmánypogácsát naponta lemérjük annak megállapítására, hogy az egerek tesznek-e különbséget a két különböző takarmány között. Összehasonlító anyagként Warfarin-t [4-hidroxi-3-(3-oxo-l-fenilbutil)-kumarin] adunk. A kapott 4

5 eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat 7 napon keresztül adott dózis 50 55 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az 1) általános képletű N-szubsztituált-3-nitro-naftalin-l ,8-dikarbonsavimidek előállítására — ahol az Y szubsztituens 2-dimetilaminoetü-, 2-dietilaminoetil-, 2-(N-pirrolidino)-etil- vagy 2-(N-piperidino)-etilcsoporf—, azzal jellemezve, hogy a 3-nitronaftalin-l,8-dikarbonsav aktivált származékát oldószeres közegben a megfelelő primer aminnal, így N,N-dimetiletiléndiaminnal, N,N-dietiletiléndiaminnal, N-(2-aminoetiiypirrolidinnel vagy N-(2-aminoetil)-piperidinnel reagáltatjuk, majd a kapott termékef oldószeres átkristályosítással tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aktivált savszármazékként az anhidridet alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1) általános képletű N-szubsztituált-3-nitro-naftalin-1,8-dikarbonsavimid vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerek előállításánál szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal kombinálunk. 1 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 764227 - Zrínyi Nyomda