168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
13 168811 14 (39) dezoxikortikoszteron-21 -[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (40) hidrokortizon-21-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (41) prednizon-21-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo- 5 -karbamát], (42) prednizolon-21 -[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (43) prednizolon-21 -[N2 ,N 4 -bisz(2-klór-etil> -N4 -nitrozo-allofanát], 10 (44) koleszterin-3j3-[N2 -cíklohexü-N 4 -(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (45) ösztron-3-[N2 -(4-metilciklohexil)-N 4 -(2--klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (46) ösztradiol-3-metiléter-170-[N2 -metil-N 4 - 15 -(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (47) 2a-metil-dihidrotesztoszteron-170-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (48) 17a-metiltesztoszteron-17|3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbarnát], 20 (49) 9a-fluor-1 lj3-hidroxi-l 7a-metil-tesztoszteron-170-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (50) androszténdiol-3|3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-17|3-fenil- 25 -hidrogénfoszfát, (51) androszténdiol-30-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-170-dihidrogénfoszfát, androszténdiol-3/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-17j3- 30 -dihidrogénfoszfát-mononátrium-, dinátrium- és N-metil-glükamin-sói, (52) androszténdiol-3|3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-17j8-etil-hidrogénfoszfát 35 (53) androszténdiol-30-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát ]-17|3-nátriumszulfát, (54) androszténdiol-30-[N2 -metil-N 4 -(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát]-17j3--dihidrogénfoszfát, 40 (55) androszténdiol-17(3-hemiszukcinát-3j3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (56) dehidroepiandroszteron-3/3-[N2 -(4--(metilciklohexil)-N4 -(2-klór-etil)-N 4 --nitrozo-allofanát], 45 (57) 17a-allil-ösztr-4-én-17j3-ol-17j3-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (58) 6-klór-pregna-4,6-dién-30,17a-diol-20--on-3/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrözo-karbamát], (59) etindiol-17j3-acetát-3|3-[N2 -metil-N 4 -(2- 50 -klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (60) etindiol-17/?-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (61) etindiol-17/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-3J3-dihidrogénfoszfát, 55 (62) etindiol-17j3-acetát-3/3-[N2 -(4-metil-ciklohexü)-N4 -(2-klór-etil)-N 4 --nitrozo-allofanát], (63) 9a-fluor-16a-metil-prednizolon-2 l-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], 60 (64) 9a-fluor-16|3-metil-prednizolon-21 -[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karb amát ], (65) 9a-fluor-16a-hidroxi-prednizolon-21-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-16a,17a-acetonid, 65 (66) pregnénolon-3/3-[N2 -metU-N 4 -(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (67) pregnénolon-3|3-[N2 -ciklohexil-N 4 -(2--kJór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (68) ergoszterin-3j3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo -karb amát ], (69) kortikoszteron-21-acetát-110-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (70) prednizolon-1 l/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], (71) prednizolon-1 lß-[N-(2-klor-etil)-N-nitrozo-karbamát]-21-dihidrogénfoszfát, (72) prednizolon-llj3-[N-(24ilór-etil)-N-nitrozo-karb amát j-21 -pivalát. 6. példa 12,8 g 2-klór-etilamin-hidroklorid 80 ml vízzel készített oldatát 58 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az oldatot 4 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd 15 ml trietilamint adunk hozzá. Ezt az oldatot keverés és hűtés közben 250 ml kloroformban oldott 35,1 g dehidroepiandroszteron-3/3-klór-hangyasav-észterhez (amit dehidroepiandroszteronból és foszgénből állítunk elő) csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 2 x 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék a dehidroepiandroszteron-3/3-[N-(2--klór-etil)-karbamát], amelyet forrásban levő acetonból átkristályosítunk. A termék olvadáspontja 160-162° és a vékonyrétegkromatogram szerint tiszta. A szerkezetet az IR és MMR spektrumok és a Cl- és N-tartalom igazolja. Kitermelés 80%. A fenti dehidroepiandroszteron-3|3-[N-(2-klór-etil)-karbamát]-ot nátriumbórhidriddel androszténdiol-3j3-[N-(2-klór-etil)-karbamát]-tá redukáljuk. Op. = 198-201°. Lényegileg azonos módon, mint a fenti dehidroepiandroszteron-3|3-[N-(2-klór-etil)-karbamát]-ot állíthatók elő a következő vegyületek (amelyeknek szerkezetét az IR és MMR spektrum és a Cl- és N-analízis igazolja, és amelyek a vékornyrétegkromatogram szerint tiszta termékek) a megfelelően szubsztituált aminokból és szteroid-klór-hangyasav-észterekből : ösztron- 3 -[N-(2-klór-etil)-karb am át ], op.= 125°, az ösztron-3-[N-(2-klór-etil)-karbamát]-ot nátriumbórhidriddel redukálva, a 170-ösztradiol-3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 90°, ösztradiol-17(3-acetát-3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 172°, ösztradiol-3-metiléter-17j3-[N<2-klór-etil)-karbamát], op. = 151°, ösztradiol-3-acetát-17|3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 110—112°, ösztradiol-3-benzoát-17|3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 160°, 7
