168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
15 168811 16 androszteron-3a-[N-(2-klór-etii)-karbamát], op. = 124-126°, az androszteron-3/3-[N-(2-klór-etii)-karbamát]-ot nátriumbórhidriddel redukálva az androsztándiol-3a-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 200-204°, .^ epiandroszteron-3/3-ÍN-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 120-122°, *" dihidrotesztoszteron-17(3-[N-(2-klór-etil> -karbamát], op. = 120-125°, tesztoszteron-170-[N-(2-klór-etii)-karbamát], op. = 192°, androszténdiol-170-acetát-3|3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 141°, androszténdiol-30-acetát-170-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 185°, androszténdiol-30,17/3-bisz[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 105-110°, androsztándiol-3a, 17|3-bisz[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 134°, dehidroepiandroszteron-3|J-[N-(2-bróm-etil)-karbamát}, -op. = 179-180°, dehidroepiandroszteron-30-[N-(2-klór-etil)--karbamát], op. = 158-160°, dehidropiandroszteron-3ß-[N-(3-klor-propil)--karbamát], op. = 140°, dehidroepiandroszteron-3j3-{N-(3-bróm-propil)-karbamát], op. = 132-135°, pregnérK>lon-30-[N-(2-klór*til)-karbamát], op. = 158°, hidrokortizon-21-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 164-166", prednizolori-21-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 155-160°, koleszterin-30-[N-(2-klór-etil)-karbamát], op. = 127°, dehidroepiandroszteron-3|&-N-etilkarbamát, op. = 179-181°, dehidroepiandroszteron-30-[N-(2-klór-etil)-N-metil-karbamát], op. = 164°. 7. példa 3,5 g dehidroepiandroszteron 50 ml 3-klór-propil-izocianáttal készített oldatához 0,3 g DABCO-t (l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt) adunk. A reakciókeverék hőmérsékletét 48 órán át 60°-on tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajat kloroform és benzol 1 :9 keverékében oldjuk, és semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A nem kívánt szennyezéseket a fenti oldószerkeverékkel eluálva távolítjuk el. A célterméket azután kloroform és benzol 4 :6 keverékével eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradék olajat vákuumban szárítjuk. Az így kapott termék a, dehidroepi androszteron-3/3-[N-(3-klór-propil)-karbamát], amely a Cl- és N-analízis és a vékonyrétegkromatogram szerint kielégítő tisztaságú. Az anyag szerkezetét az IR és MMR spektrum igazolja. Kitermelés 89%. Lényegileg azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet olaj alakjában (amelynek szerkezetét az IR, MMR spektrumok és a Cl-és N-analízis igazolja, és amely a vékonyrétegkromatogram szerint tiszta) a megfelelően szubsztituált izocianátból és szteroidból: 5 ösztradiol-3,17j°-bisz[N-(2-klór-etii)-karbamát], op.= 130-135°. 8. példa 10 A 7. példa alapján 4,25 g dehidroepiandroszteron-30-(N-ciklohexü-karbamát)-ot és 1,5 g 2-klór-etil-izocianátot 50 ml száraz metilénkloridban 48 órán át viaszafolyatással forralunk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradék halványsárga 15 olajat éter és benzol keverékében oldjuk, és a nem kívánt szennyezések eltávolítása céljából semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a maradék olajat vákuumban szárítjuk. 20 A termék a dehidroepiandroszteron-3/3-[N2 -ciklohexil-N*-(2-klór-etil)-allofanát], amely a Cl- és N-analízis és a vékonyrétegkromatogram szerint kielégítő tisztaságú. A szerkezetet az IR és MMR spektrum igazolja. Kitermelés 52%. Olvadáspontja 25 208 C°. 9. példa 10,00 g prednizolont 100 ml száraz piridinben 30 feloldunk és 8,65 g N2 .N 4 -bisz(2-klór-etil)-allofanoil-kloridot 100 ml piridinben hozzáadunk. Az oldatot 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A sötétvörös reakciókeveréket kb. 10 g jéggel hidrolizáljuk, majd erélyes keverés közben 250 ml tömény sósav 35 és 100 g jég keverékéhez csepegtetjük. Az adagolás közben a hőmérsékletet 10—15°-on tartjuk. A kivált olajat a vizes fázisból 3 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk, az- etilacetátos oldatot 2x100ml ionmentesített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-40 szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék halványsárga olaj, a prednizolon-21--[N2 ,N 4 -bisz(2-klór-etil)-allofanát], amely a vékonyrétegkromatogram szerint tiszta. A termék szer-45 kezetét és tisztaságát az IR és MMR spektrum és a Cl- és N-analízis igazolja. Kitermelés 55%. 10. példa 50 3,94 g androsztándiol-3a,170-bisz[N-(2-klór-etil> -karbamát]-ot 40 ml tömény salétromsavban (1,39 fajsúlyú) szuszpendálunk, ehhez a szuszpenzióhoz 5 ml füstölgő salétromsavat (1,50 fajsúlyú) adunk, és az elegyet keverés közben melegítjük, amíg az 55 anyag tökéletesen feloldódik, majd még 2 órán át legfeljebb 50°-on tartjuk. Ezután az oldatot 200 g jégre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A terméket, az androsztándiol-3a,170-bisz[N-(2-60 -klór-etil)-N-nitro-karbamát]-ot 200 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 3 g ammóniumkloridot adunk. Amikor az ammóniumklorid feloldódott, 6g cinkport adagolunk be kis részletekben, és olyan sebességgel, 65 hogy az oldat hőmérséklete 50° alatt maradjon. A 8
