168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 168811 Bejelentés napja: 1974. III. 04. (LE-734) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1973. III. 05. (10613/73) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. II. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 J 41/00 Bejelentés napja: 1974. III. 04. (LE-734) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1973. III. 05. (10613/73) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. II. 28. 1 ORSZÁGOS ALÁLMÁNY HIVATAL I Bejelentés napja: 1974. III. 04. (LE-734) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1973. III. 05. (10613/73) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. II. 28. Feltalálók: Dr. Högberg Knut Bertil orvos, Fex Hans Jacob mérnök, Helsingborg, Könyves Imre mérnök, Hittarp, Stamvik Anders Robert technikus, Helsingborg, Svédország Tulajdonos: Aktiebolaget Leo, Helsingborg, Svédország Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és -allofanoiloxi-szteroidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás különféle szteroidok új N-halogénalkil-N-nitrozo-karbamátjainak és N4 -halogénalkil-N 4 -nitrozo-allofanátnainak, továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az alifás N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamátok és a mustárgáz fiziológiai hatásai között megfigyelt hasonlóság képezte az alapját ilyen karbamátoknak mint tumorgátló szereknek a tanulmányozására. A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze, amelybőj kitűnik, hogy egyes vegyületek igen toxikusak és nem minden vizsgált tumorra hatásosak. Táblázat A toxicitási adatokat és egyes tumorok esetében a tumorgátló hatás hiányát az alábbi N-klóretil-N-nitrozo-karbamátokra közöljük: C1-CH2 -CH2 -N-COOR :l NO R LDS0 mg/kg a) C2 H 5 — (CH3 ) 2 CHCH 2 CH3 (CH2 )2 CH2 — Fenilcsoport j3-Naftilcsoport 2b) 7C) ll-15d > 3-7d > 42d > a) Akut intraperitoneális toxicitás egérben. b) K. A. Hyde és társai: J. Med. and Pharm. Chem. 5, 1 (1962) közleménye alapján. Ez a vegyület hatástalannak mutatkozott a következő 5 tumorok ellen: limfoid leukémia (L 1210), Sarcoma 180 és Adenocarcinoma 755. c) W. C. J. Ross: J. Med. Chem. 10, 108 (1967) közleménye alapján. Ez a vegyület hatástalan a következő vizsgált tumorok ellen: Walker 10 256 és limfoid leukémia (L 1210). d) S. P. Kramer és társai: Cancer, 12, 446 (1959) közleménye alapján. Meglepő módon azt találtuk, hogy a szteorid-15 vegyületek N-halogénalkil-N-nitrozo-karbamátjai kis toxicitásúak és állati tumorok ellen igen hatásosak. Azt is megállapítottuk, hogy a szteroidvegyületek N4 -halogénalkil-N 4 -nitrozo-allofanátjai ugyanilyen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. 20 A szteroidok jellegétől függően ezek a vegyületek a szteroidoktól maguktól eredő farmakológiai tulajdonságokkal is rendelkeznek, például ösztrogén, androgen, anabolikus, gesztagén és kortikoid hatásúak. Mivel számos szteroid használatos rákos 25 betegségek kezelésénél, a molekula szteroid-része a kezelendő tumor jellegének megfelelően választható meg. Ismeretes, hogy a szteroidok hatása változtatható, például a molekuláikban levő megfelelő hidr-30 oxilcsoportok észterezésével és éterezesével a hatás
