168797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroximetil-1-ftalazon-származékok előállítására
168797 3b. táblázat 10 Vegyület: 6,8-dimetil-7-etoxikarboníl-4-hidroximetil-l-ftalazon Adag mg/kg Vérnyomás és depressziód Beadás óta eltelt idő, óra 6 24 48 óra 50 12,5 3,1 0,78 vérnyomás depresszió % vérnyomás depressziós % vérnyomás depresszió-% vérnyomás depressziós % 170 175 173 183 165 132 110 145 152 2,9 22,4 35,3 14,7 10,6 173 155 120 142 155 1,1 11,4 28,6 18,9 11,4 170 138 110 135 150 1,7 20,2 36,4 22,0 13,3 177 167 143 160 169 3,3 8,7 21,9 12,6 8,8 4. A toxicitás próba eredményeit (LD50 ) a találmány szerinti és az ismert vegyületek összehasonlítására a 4. táblázatban foglaltuk össze. 4. táblázat 4-hidroximetil-1 -ftalazon 7-Etoxikarbonil-4-hidroximetil-1-ftalazon 6,8-Dimetil-7--etoxikarbonil-4-hidroximetil-1-ftalazon (a találmány szerinti vegyület) LDS0 mg/kg 4000 5000 4250 extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kivonatot híg sósavval megsavanyítjuk, 3C és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 'A maradékot éter/n-hexán-elegyből átkristályosítva 5,4 g 5,7 -dimetü-6-etoxikarbonil-3 -hidroxi-3 -metilftalidot kapunk. Hozam: 62%, olvadáspontja 118-120 C°. 35 40 A próbát egereken perorálisan végeztük. A toxi- 45 kussági próba eredménye szerint ezek a vegyületek nem toxikusak. A találmány szerinti eljárást a következő példákban szemléltetjük korlátozás szándéka nélkül. 50 1. példa 6,8-Dimetil-7-etoxikarbonÜ-4-hidroximetü-1-ftalazon 55 a) 5,7-Dimetil-6-etoxikarbonil-3-hidroxi-3-metilftalid 7,8 g 4,6-dimetil-5-etoxikarbonil-benzol-l,2-dikar- 60 bonsavanhidrid (olvadáspontja 80-81 C°), 6,5 g 100 C°-on 10 órán át szárított maionsav és 7 ml vízmentes piridin keverékét 80-85 C°-on 15 óra hosszat melegítjük. Lehűlése után az oldathoz 10%-os vizes sósavat adunk, majd kloroformmal 65 b) 6,8-Dimetil-4,7-dietoxikarbonil-l-ftalazon 1,32g a) szakaszban kapott terméket és lg káliumhidroxidot .100 ml vízben oldunk, és az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 1,58 g káliumpermanganát 80 ml vízzel készült oldatát. Másfél órai keverés után kiszűrjük a mangánoxid-csapadékot, és a szüredéket széndioxiddal telítjük. Az oldathoz 5 ml 80%-os hidrazinhidrátot adunk, majd 70-80 C°-on 2 óra hosszat melegítjük,. Hűtés után híg sósavval megsavanyítjuk, a képződő csapadékot szűréssel elválasztjuk, és metanolból átkristályosítva 1,1 g 6,8-dimetil-7-etoxikarbonil-l-ftalazon-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 216-218 C°. Ezt a terméket vízmentes etanol és tömény kénsav elegyében visszafolyatás közben forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozva 90-95%-os hozammal 6,8-dimetil-4,7-dietoxikarbonil-1-ftalazont kapunk. Olvadáspontja 159-161 C°. c) 6,8-Dimetil-7-etoxikarbonil-4-hidroximetil-l --ftalazon 200 ml etanolban oldott 500 mg nátriumbórhidridhez -5 és 0C° közötti hőmérsékleten keverés közben részletekben 1,4 g b) szakasz szerint készült terméket adunk, majd hozzácsepegtetjük 700 mg vízmentes kalciumklorid 200 ml etanollal 5
