168793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-imidazol-származékok előállítására
7 168793 8 nely alkalmas hordozóanyagot alkalmazunk, péllául steril vizet, főleg az I általános képletű ve;yületek vízoldható sói részére, bár egyéb folyékony injektálható hordozóanyagot is használhatunk nás hatóanyagokhoz, hogy megkönnyítsük azok )ldhatóságát vagy konzerválási célból. A találmány szerinti hatóanyagokat előnyösen irálisan alkalmazzuk 25—1000 mg napi adagban, ágy egyszerre beadva, vagy több részre elosztva dagolva. Orális adagolást célzó szilárd egységnyi dózisok ipikus példáit az alábbiakban mutatjuk be: ^. Kapszulák: 10 000 kapszula, 250 mg hatóanyaggal) >metil-N-[2-(2 -metil- 5-nitro-l-imidazolil)etil]-tiokarbamát 2500 g .akt óz 1500 g Ceményítő 400 g Talkum 400 g íalciumsztearát 10 g i. Tabletták: 5000 sajtolt tabletta, 50 mg hatóanyaggal) vletil-N-[2-(2-izopropil-5-nitro-limidazolil)-etil]-karbamát-nitrát 250 g Ceményítő 375 g Cétbázisú kalciumfoszfát (vizes) 2500 g íalciumsztearát 10 g Topikus alkalmazáshoz a hatóanyagot tartalmazó vaginalis krémeket vagy szuppozitóriumokat haszíálhatunk. Ennek illusztrálására krémet készítünk )ly módon, hogy elegendő mennyiségű hidrofil cenőcsöt elkeverünk 5-10 súlyszázalék hatóanyagot artalmazó vízzel, és így a kívánt konzisztenciójú eremet kapjuk. A találmány szerinti vegyületek a Trichomonas-on kívül hatásosak a Histomonas-ok ellen is. kz enterohepatitis egy olyan betegség, amely esősorban pulykáknál fordul elő és a parazita protozoa Histomonas meleagridis okozza. Ugy is ismeretes, mint pulyka-feketefej-betegség. Az I általános képletű nitro-imidazol-vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alkalmasak a betegség prevenciójára és kezelésére, szert a pulykák eleségébe vagy ivóvizébe adagolják ezeket a hatóanyagokat. Bár az optimális adag szintje nyilván függ az alkalmazott vegyülettől és a fertőzés mértékétől, az enterohepatitis-t elég jól kontroll alatt tarthatjuk, ha orálisan a pulykák eleségéhez 0,003—0,1 súlyszázaléknyi hatóanyagot adagolunk. Ha az anyagot az ivóvízhez adjuk, úgy valamelyest nagyobb mennyiségeket kell alkalmaznunk, főleg terápiás kezeléseknél. Az ivóvíz tartalmazhat például körülbelül 0,2 súlyszázalék hatóanyagot, és evvel jó eredményeket érünk el. A következő vizsgálat bemutatja a találmány szerinti hatóanyagok protozoaellenes hatását a Histomonas meleagridis ellen, amikor is pozitív hatásnak a pulyka súlytöbbletét vesszük. Fiatal (3-4 hetes, 120-150 g testsúlyú) pulykákat rektá-Usan fertőzünk (végbélen keresztül) 2 ml olyan szuszpenzióval, amely Histomonas meleagridis-t tartalmaz (Onap). A szuszpenziót úgy készítjük el, hogy egy mesterségesen fertőzött pulyka máját és végbelét erősen elkeverjük 50 ml telített nátrium-5 kiorid-oldattal. Mindegyik állatot külön-külön ketrecbe zárjuk, ahol a kísérleti időszak alatt annyi eleséget és ivóvizet kapnak, amennyit csak megkívánnak. Az eleség a szokásos pulykaeleség, amely semmiféle 10 adalékanyagot, coccidiosis-elleni vagy más gyógyszert sem tartalmaz. A vizsgálandó anyagot különböző koncentrációban elkeverjük az eleséggel (0,01, 0,02, 0,05, 0,1 ...%) és így adjuk az állatoknak a második naptól a kilencedik napig. Naponta felis jegyezzük a testsúly-növekedést, az elfogyasztott eleséget és az elhalálozást. A közepes súlytöbbletet véve alapul (vagyis a 7. napon mért súly és a 0. napon mért súly arányát), azt találjuk, hogy a nem-fertőzött kontroli-állatok 7. napon mért súlya, 20 összehasonlítva a 0. napon mért súllyal = 160%, míg a fertőzött állatoké ugyanebben a periódusban csak 120%. Jelentősnek tekintjük a vegyület hatását akkor, ha a kezelt állatok fenti súlytöbblete 150%. Azt találtuk, hogy 0,01-0,1%-nyi vizsgálandó 25 anyag minimálisan 150%-os vagy annál nagyobb súlytöbbletet eredményez. A vizsgálandó anyagok parazita-ellenes hatását figyelembe véve, lehetőség kínálkozik a protozoák 30 szaporodásának megakadályozására oly módon, hogy a protozoás orgarjizmusokkal fertőzött melegvérű állatoknak belsőleg vagy topikusan adunk egy gyógyszerkészítményt, célszerűen egységnyi dózis alakjában, amely az I általános képletű protozoa-35 -ellenes hatású nitro-imidazol-származékok vagy e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói hatásos mennyiségét tartalmazzák valamely gyógyászati hordozóanyaggal elkeverve. Előnyösek azok az I általános képletű vegyü-40 letek, amelyekben R és R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. Ha X jelentése kénatom, akkor igen előnyös, ha R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport. A következő példák illusztrálják, az oltalom 45 terjedelmének korlátozása nélkül, a találmány szerinti eljárást. „Rész" alatt —hacsak másképpen nem jelezzük - mindig súlyrészeket értünk. 1. példa 17 rész 2-[2-(2-metil-5-nitro-l-imidazolil)-etil]-izoindolin-l,3-dion és 150rész 48%-os hidrogénbro-55 mid-oldat keverékét éjszakán át (körülbelül 16 órán keresztül) keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, leszűrjük a kivált ftálsavat és a szűrletet bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk 60 metanol és izopropiléter elegyéből, és így kapunk 4,5 rész l-(2-aminoetil)-2-metil-5-nitro-imidazol-di-:i hidrobromidot. 65 2. példa 4
