168793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-imidazol-származékok előállítására
5 168793 6 létű aldehidet ezután alkalmas redukálószer, például nátrium-bór-hidrid segítségével átalakítjuk a Vllb képletű alkohollá, amelyet ezután az ismertetett savas hidrolízissel átalakítunk Ha képletű aminná. Azokat a II általános képletű aminokat — ahol R jelentése halogénmetil-csoport - az előbbi Vllb képletű alkoholból kapjuk, halogénezéssel például tionilkloriddal, foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal, és így tovább, és így jutunk a VIIc képletű halogenidhoz, amelyet hidrolizálva kapjuk a IIb képletű amint. Azok a II általános képletű vegyületek, és e vegyületek savaddíciós sói, ahol R jelentése fenil-, halogénfenil-, halogénmetil- vagy hidroximetil-csoport, új vegyületek, ami azt jelenti, hogy maga a kémiai eljárás is új ezekben az esetekben. Az I általános képletű vegyületek és e vegyületek savaddíciós sói parazita-ellenes hatásúak, különösen kitűnnek protozoa-ellenes hatásukkal, ezért hatásosak a protozoás parazitás betegségeket, a Trichomoniasis-t, Enterohepatisis-t és Amoebiasis-t okozó kauzatív organizmusok ellen. Tipikus ilyen kauzatív organizmusok a Trichomonas vaginalis, Trichomonas columbae, Histomonas meleagridis és Entamoeba histolytica. A találmány szerinti vegyületek hatásossági foka természetesen különböző e különböző organizmusokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak - mint ahogy ezt a következő vizsgálatok bizonyítják — a protozoás betegség a Trichomoniasis ellen, amelyet a Trichomonas parazita-törzs okoz. A vegyületek hatásosak a trichomoniasis egy különösen kellemetlen formája ellen, a T. vaginalis vaginitis ellen, amelyet a T. vaginalis okozta fertőzés okoz a vaginában. A. Trichomonas vaginalis egerekben: Felnőtt egereket mesterségesen fertőzünk szubkután injekcióval egerenként 1 x 106 (±100 000) élő Trichomonas vaginalis-szal a kísérlet kezdetén (Onap). A vizsgálandó anyaggal végzett kezelést szimultán kezdjük meg a következő orális standard adagokkal: 160, 80, 40, 20, 10 vagy 5 mg/kg testsúly. Minden egyes egér-csoportnál megismételjük az egyes dózisokat, 4 egymást követő napon. A kísérlet 7. napján az összes kísérleti állatot leöljük, és a vegyület hatásosságát azon az alapon határozzuk meg, hogy az injekció helyén van-e jelen, vagy elhaltak-e a Trichomonas organizmusok. Mindegyik kontroli-állat, amelyik csak nátriumkloridot kapott hatóanyag helyett az injekciót követő 7. napon erősen pozitív Trichomonasra. Azt találtuk, hogy ha a vizsgálandó vegyület orális dózis-szintjét 5 napon át 10-160 mg/kg-on tartjuk, akkor az állatok negatívak, azaz az injekció helyén Trichomonas nem mutatható ki. B. Trichomonas vaginalis patkányokban: Fiatal nőstény patkányokat (átlagos testsúly: 100 g) ovarektomizálunk, majd 10 napig kezeljük őket ovociklinnel. Az ovociklines kezelést követő 10 nap múlva a patkányok pszeudoösztrusz-ban vannak, és ekkor fertőzzük őket intravaginálisan patkányonként 3-4 xlO6 élő Trichomonas vaginalis-szal. Egy héttel később friss vaginalis váladékot veszünk „kontroll" céljából, és megvizsgáljuk 5 van-e abban jelen Trichomonas. A pozitívan reagáló állatot ezután orálisan kezeljük 5 egymást követő napon át a vizsgálandó anyag következő sztandard dózisaival: 40, 20, 10, 5 és 2,5 mg/kg testsúly. A kezelést ezután leállítjuk és egy héttel később 10 megint friss vaginalis váladékot veszünk és újból megvizsgáljuk van-e abban jelen Trichomonas. E teszt szerint az állatok körülbelül 2,5-40 mg/kg-os dózisnál kezdenek Trichomonas-ra negatívak lenni. 15 C. Trichomonas columbae galambokban: Felnőtt galambokat mesterségesen ' fertőzünk, mesterséges táplálás segítségével a zúzájukba juttatva körülbelül 100 000 élő Trichomonas 20 columbae-t. Egy héttel később mikroszkópos kontroll céljából nyálkát veszünk az állatok gégéjéből és a Trichomonas-ra pozitívan reagáló állatokat használjuk a vizsgálandó anyag hatásosságának meghatározásához. A kezelés egyetlen, vagy 5 napon át 25 ismételt orális adagolásból áll, a kontroli-állatok esetében nátriumkloridot, a többi állatnak pedig állatonként a következő számított standard mennyiségű vizsgálandó anyagot adjuk: 20, 10, 5 vagy 2,5 mg. A kezelést követő két hét múlva 30 ismét nyálkát veszünk az állatok gégéjéből és azt mikroszkópos vizsgálatnak vetjük alá. Trichomonas jelenléte vagy távolléte dönti el a hatóanyag hatásosságát. Általában galambonként 2,5-2,0 mg hatóanyag öt napon át adva bizonyult elégségesnek 35 a Trichomonas kiirtására. A T. vaginalis vaginitis kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmény alakjában orálisan vagy topikusan alkalmazzuk, előnyösen egységnyi dózis alakjában, amely a hatás-40 hoz szükséges mennyiségű protozoa-ellenes vegyületet és gyógyászati hordozóanyag(ok)at tartalmaz összekeverve. Orális adagolás céljaira az egységnyi dózis lehet tabletta, kapszula vagy por alakjában, amelyek 25-500 mg-nyi, előnyösen 25-250 mg-nyi 45 hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, és általában tartalmazzák a szokásos hígítószereket, granulálószereket, diszpergálószereket, töltőanyagokat, kenőanyagokat, és így 50 tovább, amelyek szükségesek a jó minőségű tabletta, kapszula vagy por elkészítéséhez. Kívánt esetben a tablettákat bevonhatjuk ismert módszerekkel cukor-bevonattal, vagy entero szolvens bevonattal. A találmány szerinti vegyületeket kiszerelhetjük, 55 orális alkalmazáshoz, folyékony gyógyszerkészítményként is, vagyis oldatokként, emulziókként, szirupokként, elixírekként, szuszpenziókként, és így tovább, amely készítmények tartalmaznak még hígítószereket, ízesítőszereket, konzerválószereket, szí-60 néző anyagokat, és így tovább, azaz olyan anyagokat, amelyeket a gyógyszeripar ilyen esetekben alkalmazni szokott. Az ilyen folyékony készítmények esetében az egységnyi dózis lehet egy teáskanálnyí, evőkanálnyi, és így tovább. Készít-65 hetünk parenterális készítményeket is, ahol vala-3
