168793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-imidazol-származékok előállítására
168793 jód-, bróm- és klóratomra, előnyösen fluoratomra. A „rövidszénláncú alkenil" kifejezés 3-5 szénatomos telítetlen szénhidrogén-csoportokat jelent, ahol a telítetlen csoport, az észter-oldallánchoz képest ß-, y- vagy a 8-szénatomon lehet, előnyösen 5 allil-csoportot képvisel. A „cikloalkil" kifejezés magában foglalja a ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot. a) eljárásváltozat: 10 Az I általános képletű vegyületeket - ahol X, R és R1 jelentése a megadott — előállíthatjuk valamely II általános képletű amin - ahol R jelentése a megadott - és valamely III általános képletű l5 halogénformiát- vagy halogéntioformiát-származék — ahol X és R1 jelentése a megadott, és halogén előnyösen klórt jelent — reakciójával, valamely alkalmas inert oldószerben, például valamely aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, 20 xilolban és így tovább, vagy halogénezett röyidszénláncú szénhidrogénben, például metilénkloridban, kloroformban, és így tovább. A II általános képletű kiindulási vegyületeknek alkalmazhatjuk a vízoldható savaddíciós sóit, elő- 2S nyösen ásványi savas sóit, például hidrohalogenidjeit, nitrátjait, szulfátjait és így tovább, is, és ilyenkor oldószerként használhatunk vizet vagy az előbb említett oldószerek vizes keverékeit is. 30 A reakcióhoz előnyösen adunk valamely bázist, például alkálifémkarbonátot vagy -hidrogénkarbonátot, amely leköti a felszabaduló savat (lásd az a) reakciósémát). Az I általános képletű bázisokat átalakíthatjuk 35 valamely gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá oly módon, hogy reagáltatjuk őket a megfelelő szervetlen savakkal, például sósavval, brómhidrogénsawal, jódhidrogénsavval, kénsawal, foszforsawal, salétromsavval és így tovább, vagy 40 szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsawal, tejsavval, oxálsavval, malonsawal, szulfámsavval, p-toluolszulfonsawal és így tovább. Az I általános képletű vegyületek sóiból pedig felszabadítható a megfelelő bázis valamely alkáliával vég- 45 zett kezelés útján. b) eljárásváltozat: Az I általános képletű vegyületeket - ahol X, R 50 és R1 jelentése a megadott — előállíthatjuk valamely II általános képletű amin - ahol R jelentése a megadott — és valamely IV általános képletű tiol-észter - ahol X és R1 jelentése a megadott és R2 jelentése szerves csoport, előnyösen adott eset- 55 ben szubsztituáTt, előnyösen ionizálható csoporttal, például karboxil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport - reakciójával is (lásd a b) reakciósémát). Az ionizálható csoport jelenlétének az az előnye, hogy a reakciót végezhetjük vizes 60 közegben, és hogy a reakció közben felszabaduló tiol-vegyületet könnyen megköthetjük valamely alkália hozzáadásával, amely megakadályozza a tiol-származékokkal általában velejáró rossz szagok fellépését. 65 A reakciót egyébként végezhetjük valamely megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, propanolban vagy más alkoholbán. A II általános képletű kiindulási amin-származékok - ahol R jelentése a megadott - előállítási eljárásai: A II általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a következő két reakciólépéssel: 1. lépés: (lásd a c) reakciósémát) Valamely V általános képletű nitro-imidazol-származékot - ahol R jelentése a megadott - a VI képletű 1-benzoil-aziridinnel reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, például halogénezett rövidszénláncú szénhidrogénben, például diklórmetánban, kloroformban és így tovább, előnyösen ecetsavval megsavanyítva. Célszerűnek mutatkozik - bár nem kritikus — hogy az V általános képletű nitro-imidazolt először bórfluorid-metiléterrel vagy bórfluorid-etiléterrel reagáltatjuk, és a keletkező komplexhez adjuk lassan a VI képletű 1-benzoil-aziridint. E reakciót általában célszerűen alacsony hőmérsékleten, 30 C° alatt, előnyösen —10-+10C0 közötti hőmérsékleten végezzük. 2. lépés: (lásd a d) reakciósémát) Az 1. lépés végén kapott VII általános képletű N-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolil)-etil]-benzamidot - ahol R jelentése a megadott - ezután koncentrált ásványi savval, például hidrogénbromiddal vagy sósavval kezeljük, előnyösen visszafolyatás közben végzett forralás útján, és így kapjuk a II általános képletű amint —ahol R jelentése a megadott. A II általános képletű vegyületet előállíthatjuk az e) reakcióséma értelmében a VIII általános képletű 2-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolil)-etil]-izoindolin-l,3-dionból az előbbi 2. lépéshez hasonló hidrogénbromidos kezeléssel. A II általános képletű vegyületet előállíthatjuk az f) reakcióséma értelmében úgy is, hogy kiindulunk a Vila képletű N-[2-(2-metil-5-nitro-l-imidazolil)-etil]-benzamidból, ezt először valamely megfelelő aldehiddel, előnyösen a IX képletű benzádehiddel reagáltatjuk. Ezt a kondenzációt előnyösen keverés közben és valamely megfelelő erős bázis, például fémalkoxidok, például nátriummetilát jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben, például dimetilszulfoxidban hajtjuk végre. Az így kapott X képletű N-[2-(5-nitro-2-sztiril-l-imidazolil)-etil]-benzamidot ezután az ismert ózonos reakcióval átalakítjuk a XI képletű N-[2-(2-formil-5--nitro-l-imidazolil)-etil]-benzamiddá. Az ilyen ozonizációt általában úgy végezzük, hogy az X képletű vegyületet valamely alkalmas szerves oldószerben, például valamely alkanol és valamely halogénezett alkán keverékében, például metanol és metilénklorid keverékében hozzuk érintkezésbe ózonnal, majd alkalmas redukálószert, például nátrium-metabiszulfitot adunk a reakcióelegyhez, a reakció közben keletkezett ozonid elbontásához. A XI kép-2
