168788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-indolo [2,3-c] kinolin-6(5H)-onok előállítására

15 168788 16 cióelegyet keverés közben nitrogén-atmoszférában 15 órán át 60 C°-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget vízzel egyszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2,5 g 7-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk. A színtelen tűkristályok olvadáspontja 259—260 C°. 14. példa 2-klór-5,7-bisz(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on-dihidroklorid-hernihidrát előállítása. 30 g 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on (a 10. példa a) bekezdése szerint előállítható termék) és 1500 ml dimetilformamid szuszpenziójához 12 g nátriumhidridet adunk (50%-os olajos diszperzió formájában). Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 140 ml 2,8 mólos toluolos dietilamino-etilkloridoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd a nátriumhidrid fölöslegét 100 ml vízzel megbontjuk. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etanolban oldjuk és 200 ml 4 mólos etanolos sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 38,6 g 2-klór-5,7-bisz(2-dietilamino-etil)-7H-mdolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk. A kapott tűkristályok olvadáspontja 261—264 C° (bomlás). 15. példa 10-bróm-2-klór-5-(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c> kinolin-6(5H)-on-hidrobromid előállítása. 9,2 g 2-klór-5-(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on (az 5. példa szerint előállítható termék) és 100 ml ecetsav oldatához 6 g bróm és 150 ml ecetsav oldatát csepegtetjük. A kiváló sárgás amorf csapadékot összegyűjtjük és ecetsavval mossuk. Acetonitriles átkristályosítás után 9,2 g nyers 10-bróm-2-klór-5-(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on-hidrobromidot kapunk. Op.: 295—298 C°. Tisztítás és dimetilformamid-éter-elegyből történő kristályosítás után 6,3 g 10-bróm-2-klór-5-(2-dietilamíno-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont-hidrobromidot kapunk. A színtelen tűk olvadáspontja 304—306 C°. (bomlás). 16. példa 10-klór-5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 15 g nátriumhidridet (50%-os ásványolaj os szuszpenzió) hexánnal mosunk és részletekben 36 g 5-klór-N-(2--dimetiIammo-etil)-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karboxamid és 400 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 percen át nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, keverés közben. A lehűtött oldatot 2 liter jegesvízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk 5 és forrásban levő dimetilformamidból átkristályosítjuk. 29,6 g 10-klór-5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk, op.: 295—298 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-N-(2--dimetilamino-etil)-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karboxami-10 dot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsavetilészter előállítása. 15 60 g nátriumhidroxid és 125 ml víz oldatát 119 g 2-acetil-3-(2-fluor-fenii)-propionsav-etilészternek 500 ml etanollal képezett, —20 C°-ra hűtött oldatához adjuk. Keverés közben 64 g p-klór-anilinből 200 ml tömény sósavból, 300 ml vízből és 35 g nátriumnitritből elő-20 állított diazóniumsó-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet — 5 C°-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át melegítés nélkül keverjük. A képződő nagy fajsúlyú vörös olajat benzollal extraháljuk. Az extraktokat vízmentes nát-25 riumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat 1 liter etanolban (mely 7,5% sósavat tartalmaz) oldjuk. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 500 ml vízzel hígítjuk és jéggel hűtjük. A kiváló kristályokat szűr-30 jük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 84 g 5-klór-3 -(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsavetilésztert kapunk. Op.: 189—191 C°. A termék analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Op.: 191—193 C°. 35 b) 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsav előállítása 32 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsav-etilészter, 12,3 g káliumhidroxid, 300 ml etanol és 30 ml víz 40 elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A híg sósavval való savanyítás hatására kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 27 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsavat kapunk. Op.: 245—248 C°. A termék mintáját vizes etanolból 45 átkristályosítjuk. Op.: 257—259 C°. c) N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-fluor-fenil)-5-klórindol-2-karboxamid előállítása. 50 29 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsav és 250 ml tionilklorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, majd a benzolt azeotrop úton eltávolítjuk. A maradékot metilénkloridban felfőzzük. Az 55 oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet keverés közben 50 ml 2-dimetilamino-etilamin és 200 ml metilénklorid oldatához adjuk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a metilénkloridot 10%-os nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-60 szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó kristályokat éterben szuszpendáljuk, majd szűrjük. 25 g N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-fluor-fenil)-5-klór-indol-2--karboxamidot kapunk. Op.: 229—231 C°. A termék analitikai tisztaságú mintája benzil-etanol-elegyből tör-65 ténő átkristályosítás után 234—236 C°-on olvad. 8