168788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-indolo [2,3-c] kinolin-6(5H)-onok előállítására

168788 17 18 17. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 10-klór-5-etil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont 10-klór-7-(2-dimetilamino-etil)-5-etil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6-(5H)-onná alakítunk. A kiindulási anyagként felhasznált 10-klór-5-etil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont a következőképpen állíthatjuk elő: a) N-etil-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-mdol-2-karboxamid előállítása. 11,6 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsav (a 16. példa b) bekezdése szerint állítható elő) és 75 ml tionilklorid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, majd benzolos azeotrop desztillációt alkalmazunk. A szilárd maradékot 200 ml metilénkloriddal felfőzzük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet 25 g 70%-os vizes etilamin és 100 ml etanol oldatához adjuk keverés közben. A reakcióelegyet 10 perces keverés után vízzel hígítjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kloroformos kristályosítása után 8,7 g N-etil-5-klór-3-(2-fluor-feml)-indol-2-karboxamidot kapunk. Op.: 243—245 C°. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 248—250 C°-on olvad. b) 10-klór-5-etil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 3,2 g N-etil-5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karboxamid, 1 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) és 40 ml dimetilformamid elegyét 10 percen át keverés közben nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vízbe öntjük. A kiváló kristályokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és dimetilformamidból átkristályosítjuk. 2,5 g 10-klór-5-etil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk. Op.: 320—325 C°. 18. példa 10-klór-5-(2-dimetilamin-etil)-7-metil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. A) 17 g 10-klór-5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont (a 16. példa szerint előállított termék) 21 ml dimetilformamidban 80 C°-on oldunk. Ezután 8 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió) adunk hozzá. Amikor a hőmérséklet az 50 C°-ot eléri, 4 ml metiljodidot adunk hozzá és a keverést 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a terméket hexán hozzáadásával kristályosítjuk. 12,4 g terméket kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája benzol-hexán-elegyből való kristályosítás után 150—152 C°-on olvad. B) 37,4 g N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-nuor-fenil)-5--klór-metil-indol-2-karboxamid, 7,5 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) és 200 ml dimetilformamid elegyét 10 percen át visszafolyató hűtő alkal-5 mazása mellett forraljuk. A terméket víz hozzáadásával kicsapjuk, összegyűjtjük, vízzel mossuk és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol-hexán-elegyből kristályosítjuk. 31,7 g terméket kapunk, mely 150—152 10 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált N-(2-dimetilamino-etil-)-3-(2-fluor-fenil-5-klór-l-metil-indol-2-karboxamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 15 a) 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-l-metil-indol-2-karbonsav-etilészter előállítása. 15 g kálium-tercier butilátot 32 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-indol-2-karbonsav-etilészter (a 16. példa a) be-20 kezdése szerint előállított termék) és 200 ml dimetil formamid oldatához adunk. Az elegyhez 5 perces keverés után 12,5 ml dimetilszulfátot adunk, majd a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyet jegesvízzel hígítjuk, a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, víz-25 zel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 24 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-l-metil-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 78—81 C°. b) N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-fiuor-fenil)-5-klór-l-30 -metil-indol-2-karboxamid előállítása. 30,3 g 5-klór-3-(2-fluor-fenil)-l-rnetil-indol-2-karbonsav (op.: 232—234 C°; a megfelelő etilészter hidrolízisével állítjuk elő), 100 ml metilénklorid és 25 ml tionil-35 klorid elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás után a maradékot metilénkloridban oldjuk és 20 ml 2-dimetilamino-etilamin és 100 ml metilénklorid oldatához adjuk. Az elegyhez 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk, 40 majd a kétfázisú rendszert 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éter-metilénklorid-hexán-elegyből kristályosítjuk. 29 g 95—100 C° olvadáspontú terméket kapunk. A termék analitikai tisz-45 taságú mintája éter-hexán-elegyből való átkristályosítás után 100—101 C°-on olvad. 50 19. példa 10-klór-5-(2-dimetilamino-etil)-7-etil-7H-indolo[2,3-c> kinolin-6(5H)-on előállítása. 55 10,2 g 10-kIór-5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3--c]kinolin-6(5H)-ont 1 liter dimetilformamidban melegítés közben oldunk. Az oldatot 90 C°-ra hűtjük, majd 4,5 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió formájában) adunk hozzá és a keverést további 60 5 percen át folytatjuk. Amikor a hőmérséklet 60 C°-ra emelkedik, 6,6 g etiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 perc múlva a 18. példa A) bekezdésében leírt módon feldolgozzuk. 7,4 g, 115—120 C° Olvadáspontú terméket kapunk, melyet benzol-hexán-elegyből kris-65 tályosítunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját 9