168788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-indolo [2,3-c] kinolin-6(5H)-onok előállítására

13 168788 14 mérsékleten keverjük, majd 2000 ml vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal kezeljük és az etanolban oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A visszamaradó amorf szilárd anyagot dimetilformamid-etanol-elegyből kristályosítjuk. 6 g 7-(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk, a színtelen tűk olvadáspontja 237—240 C°. Az etanolos anyalúgokat szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat kevés etanolban oldjuk, majd 4 mólos etanolos sósavval kezeljük. A kiváló színtelen kristályos sót leszűrjük, etanollal mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 30 g 5,7-bisz(2-dietilamino-etil)-indolo[2,3-c] kinolin-6(5H)-on-dihidrokloridot kapunk. A színtelen tűk 280—282C°-on olvadnak. További átkristályosítások után az olvadáspont 288—290 C°-ra emelkedik. A kiindulási anyagként felhasznált 7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont a 3-azido-4-fenil-karbosztirilből pirolízis útján állíthatjuk elő. 114 g 3-azido-4-fenil-karbosztirilt (az 1. példa szerint előállított termék) 2 liter toluolban a nitrogénfejlődés abbamaradásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk (5 óra). Állás közben 84,7 g 7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on kristályosodik ki. Op.: 314— 316 C°. A 7H-indolo[2,3-c]-6(5H)-ont a következőképpen is előállíthatjuk: a) 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. A kiindulási anyagként felhasznált ll-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 5 aj 3-azido-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-karbosztiril előállítása. 29,9 g 3-amino-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-karbosztiril és 200 ml tömény kénsav oldatához 0 C°-on részletekben 10 8,28 g nátriumnitritet adunk. Az elegyet 15 percen át 0,C°-on keverjük, majd az elegyet óvatosan keverés közben 15,6 g nátriumazid, jég és víz elegyébe öntjük. A reakcióelegy hűtése céljából állandóan jeget adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten a habzás abbamara-15 dásáig állni hagyjuk. A képződő amorf szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk. 35,7 g 3-azido-4-(2--fluor-fenil)-6-nitro-karbosztirilt kapunk, mely kb. 140 C°-on bomlik. Dimetilformamid-metanol-elegyből történő átkristályosítás után sárga prizmák alakjában 3-20 -azido-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-karbosztirilt kapunk. b) ll-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 25 37 g 3-azido-4-(2-fluor-fenil)-6-nitro-karbosztiril és 800 ml toluol oldatát 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kristályos csapadékot (31,7 g) összegyűjtjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Sárga tűk alakjában 20,2 g ll-fluor-2-nitro-7H-30 -indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk. Op.: 350 C° felett. 128 g 3-azido-6-klór-4-fenil-karbosztiril (a 4. példa szerint előállított anyag) 3 liter toluollal képezett szuszpenzióját 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 35 mellett forraljuk. Lehűléskor 113 g analitikai tisztaságú 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-oh válik ki. A kapott színtelen tűk olvadáspontja 325—327 C° (kristályformaváltozás 270—290 C°-nál; szublimálással olvad.) b) 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on hidrogenolízise. 1 g 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on és 400 ml etanol 1 g 10%-os palládium-szén katalizátort tartalr mázó oldatát szobahőmérsékleten 1 atm nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel gyorsan lejátszódik és kb. 35 perc múlva abbamarad. A katalizátort leszűrjük, az etanolt ledesztilláljuk. Csaknem színtelen amorf szilárd anyagot kapunk, melyet összegyűjtünk és etanollal mosunk. 634 mg 7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H) -ont kapunk, op.: 295—305 C°. Piridinből történő kétszeri átkristályosítás után színtelen prizmák alakjában 237 mg 7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk. Op.: 312—314 C°. 55 12. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 10-bróm-2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont 10--bróm-2-klór-7-(2-dietilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-onná és 10-bróm-2-klór-5,7-bisz(2-dietilami-40 no-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on-dihidrokloriddá alakítunk. A 10-bróm-2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont a következőképpen állíthatjuk elő: 26,8 g 2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on (a 10. 45 példa a) bekezdése szerint előállított termék) és 2,5 liter ecetsav szuszpenziójához 16 g ecetsavas bróm-oldatot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az enyhén sárga amorf szilárd anyagot összegyűjtjük és ecet-50 savval mossuk. Dimetilformamid-rnetanol-elegyből való átkristályosítás után 27 g 10-bróm-2-klór-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk, A színtelen tűk 350 C° felett olvadnak. 13. példa 11. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 l-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont 7-(2--dietilamino-etil)-ll-fluor-2-nitro-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-onná és 5,7-bisz(2-dietilamino-etil)-ll-fluor-2--nitro-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on-dihidrokloriddá alakítunk. 60 7-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 10 g 7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on a 10. példa szerint előállítható termék) és 2,4 g nátriumhidrid (57%os olajos diszperzió) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 50 ml 126 millimólos tolu-65 olos 2-dimetilamino-etilklorid-oldatot adunk. A reak-7