168786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro 1,4-benzodiazepinek előállítására

3 168786 4 előnyösen klóratom; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, előnyösen metil-csoport és R3 jelentése fenil-csopcrt. Eljárásunk másik előnyös foganatosítási módja szerint Rí jelentése a benzodiazepin-gyűrű 7-helyzetéhez kapcsolódó halogénatom, előnyösen brómatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R3 jelentése piridil-csoport, előnyösen 2-piridil-csoport és B jelentése karbonil-csoport. Eljárásunk további előnyös foganatosítási módja szerint Rí jelentése a benzodiazepin-gyűrű 7-helyzetéhez kapcsolódó nitro-csoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy jódatom, R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy dietilaminoetil-csoport; R3 jelentése o-klór-fenil- vagy o-fluor-fenil-csoport és B jelentése karbonil-csoport. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 7-klór-l ,3-dihidro-l -metil-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on,l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin ,-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ; 7-klór-l - (2-dietilaminoetil) -5- (2-f luor-f enil) -1,3--dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on; 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ; 5 - (2-klór-f enil) -1,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-l-metil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on. A (II) általános képletű 4,5-epoxi-vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekhez verető redukcióját oly módon végezzük el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagokat redukálószerrel kezeljük. E célra gyenge redukálószereket (pl. hidrogénjodidot és hidroxilamint) alkalmazhatunk. A reakció-körülményeket elsősorban a redukálószertől függően választjuk meg. A redukciót általában semleges vagy savas közegben végezhetjük el. A redukálószerként felhasználható hidrogénjodidot előnyösen in situ képezhetjük semleges vagy savas oldatban alkálifémjodidokból (előnyösen nátrium- vagy káliumjodidból). A hidrogénjodidot az alkálifémjodidokból savakkal (pl. kis szénatomszámú alkálikarbonsavakkal pl. ecetsavval; vagy vizes kénsavval vagy sósavval) szabadíthatjuk fel. Előnyösen vizes kénsavat alkalmazhatunk. A redukálószerként ugyancsak felhasználható hidroxilamint előnyösen fölös mennyiségű hidroxilamin-ásványi savas só (pl. hidroxilamin-hidroklorid) jelenlétében alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen az alábbi oldószereket alkalmazhatjuk: alkoholok (pl. metanol, etanol stb.); éterek (pl. tetrahidrofurán, dioxán); poliéterek (pl. polialkilénglikolok); aromás szénhidro-5 gének (pl. benzol, toluol stb.); alkánkarbonsavak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb.); különösen előnyösnek bizonyult a tetrahidrofurán és az ecetsav. A redukciót előnyösen a reakcióelegy fagyáspont-10 ja és kb. 80 C° közötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, 15 hogy valamely (III) általános képletű vegyületet besugárzunk (mely képletben Rí, R2, R3 és B jelentése a fent megadott). A besugárzást higanyívlámpából származó speciális hullámhosszú fényenergiával végezzük el. A 20 (II) általános képletű vegyületek előállításánál fényforrásként különösen előnyösen kb. 350 mji-nál kisebb hullámhosszú fény eltávolítására szolgáló üvegszűrőbetéttel ellátott középnyomású higanyívlámpát alkalmazhatunk. A képződő fény-nyaláb 25 gyakorlatilag 350 m[*-nál nagyobb hullámhosszú fénysugarakból áll. Ez a fény a kívánt reakció lejátszásához elegendő energiával rendelkezik, energiatartalma ugyanakkor a (III) általános képletű vegyületek bomlását előidéző szint alatt van. 30 A besugárzási reakciót előnyösen az ilyen típusú reakcióknál általában használatos iners oldószerekben végezhetjük el. E célra étereket (pl. tetrahidrofuránt), észtereket, ketonokat, szénhidrogéneket és halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A 35 tetrahidrofurán különösen előnyös oldószernek bizonyult. A (II) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető besugárzást iners atmoszférában (pl. nitrogén-, argon-, hélium-atmoszférában stb.) hajt-40 hatjuk végre. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában -70 C° és 150 C° közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10-30 C°-on dolgozhatunk. A (III) általános képletű vegyületek ismert szár-45 mazékok vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkát a példákra korlátoznánk. 1. példa A-módszer 55 287 mg (1,0 millimól) 7-klór-4,5-epoxi-l,3,4,5-tefrahidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 20 ml tetrahidrofurán oldatához 2,0 g (12 millimól) káliumjodidnak 2Q ml 2 n vizes kénsavval képzett ol-60 datát adjuk egy részletben szobahőmérsékleten. Azonnal jód szabadul fel. A felszabaduló jód 15 perces reakcióidő után titráláskor 19,4 ml (97%) 0,1 n hátriumtioszulfát-oldatot fogyaszt. A megtitrált oldatot 250 ml jeges vízzel hígítjuk, majd 10%-65 os vizes káliumkarbonát-oldattal pH-7 értékre sem-2