168786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro 1,4-benzodiazepinek előállítására
5 168786 6 legesítjűk. A tetrahidrofurán nagy részét ledesztilláljuk. A vizes elegyből 5 C°-on állás közben 210 mg (78%) nyerstermék válik ki. Op.: 212-214 C. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on acetonos átkristályosítás után 216-218 C°-on olvad. Kitermelés: 125 mg (46%). B-módszer 2,4 mg (35 millimól) hidroxilamin-hidroklorid és 1,06 g (27 millimól) nátriumhidroxid 4 ml vízzel képezett oldatához 70 ml tetrahidrofuránt adunk. A kiváló sókat leszűrjük és a szűrlethez 1,0 g 7--klór-4,5-epoxi-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradék éteres kristályosítása után kapott 7-klór-l,3-dihidro-5--fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 210-213 C°-on olvad. Etilacetátos átkristályosítás után az olvadáspont 213-215 C°-ra emelkedik. Kitermelés: 505 mg (52%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 26,8 g (0,0935 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 1,4 liter tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában, 20 C°-on, 22 órán át üvegszűrőn keresztül 250 wattos közepes nyomású higanyívlámpával besugározzuk. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Hexán hozzáadása, majd lehűtés után színtelen prizmák alakjában 7-klór-4.5-epoxi-l,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A prizmás kristályok 136-150 C°-on hirtelen bomlás közben olvadnak. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-metanol elegyekből történő átkristályosítások után 136 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 21,0 g (78,5%). 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő. (A kitermelések az 1. példában megadotthoz hasonlóak). 7-klór-l - (2-dietilaminoetil) -5- (2-fluor-f enil) -1,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; op.: 190-220 C° (zárt csőben) ,-5- (2-fluor-f enil) -1,3-dihidro-l -metil-7-nitro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on; op.: 170-171,5 C°; 5- (2-klór-f enil) -1,3-dihidro-7-nitro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on; op.: 238-240 C° ; 5- (2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-7-jód-l-metil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on; op.: 107-110 C°. 3. példa 1,0 g (3,3 millimól) 7-klór-4,5-epoxi-l,3,4,5-tetrahidro-1 -metil-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 66 ml tetrahidrofurán oldatához szobahőmérsékleten egyszerre 6,57 g (39,6 millimól) káliumjodidnak 66 ml 2 n vizes kénsavval képzett oldatát adjuk. A felszabaduló jód 15 perc múlva titráláskor 55,8 ml (85%) 0,1 n nátriumszulfát-oldatot fogyaszt. A megtitrált-oldatot 600 ml jeges vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be, majd a tetrahidrofurán nagy részét ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes elegyet metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat n-heptánból kristályosítjuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H# -l,4-benzodiazepin-2-on 129-131 C-on olvad. Kitermelés: 463 mg (49%). A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g (0,10 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-l -metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 1,4 liter tetrahidrofurán oldatát az 1. példában ismertetett módon besugározzuk. A besugárzott oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó gumit kevés etanol segítségével kristályosítjuk. A kapott 7-klór-4,5-epoxi-l,3, 4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on etanolos átkristályosítás után 99-100 C-on olvadó színtelen prizmákat képez. Kitermelés: 22,1 g (737%). 4. példa 1,0 g (3,7 millimól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 150 ml tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában üvegszűrővel ellátott, 250 wattos közepes nyomású higanyívlámpával besugározzuk. Az elegy pozitív jód-keményítő reakciót ad, mely arra utal, hogy az elegyben 4,5-epoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-7-nitro-5-f enil-2H-í,4-benzodiazepin-2-on van jelen. (A keményítő-jód reakciót oly módon végezzük el, hogy mintegy 0,2 ml oldatot szárazra párolunk. A maradékot 2 csepp jégecetben oldjuk, majd megnedvesített jódkeményítős szűrőpapír-csíkot mártunk az oldatba). Az oldatot mintegy 60 ml-re bepároljuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten egyszerre 6,57 g (39,6 millimól) káliumjodidnak 60 ml 2 n kénsavval képezett oldatát adjuk. A felszabaduló jódot 10 perc múlva fölös mennyiségű (70 ml) 0,1 n nátriumszulfát oldat hozzáadásával redukáljuk. Az elegyet 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal 7-es pH-értékre semlegesítjük. Metilénkloridos extrakcióval megszilárduló hab alakjában 1,1 g nyers termék-keveréket kapunk. A keveréket 100 g szilikagélen (az oszlopot etilacetátban töltjük meg) kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Aceton-hexán elegyéből történő kristályosítás után 223-225 C°-on olvadó l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 149 mg (14%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,3 g (0,02 mól) 2 klórmetil-6-nitro-4-fenil-kinazolin-3-oxidnak 50 ml etanol és 20 ml aceton elegyével képezett szuszpenzójához 24 ml 2 n nátrium-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
