168780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1alfa-hidroxi-noretiszteron mikrobiológiai előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VI. 20. (GO—1282) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. 168780 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 7/00 C 07 B 29/02 C 12 D 13/00 Feltalálók: Dr. AMBRUS Gábor vegyészmérnök 22%, Dr. SZARKA Ernő vegyészmérnök 18%, BARTA István vegyész 14%, Dr. BORVENDÉG János orvos 12%, Dr. HORVÁTH István vegyész 10%, HERMANN Jánosné biológus 8%, Dr. RADICS Lajos vegyészmérnök 6%, Dr. KAJTÁR Márton vegyész 5%, HORVÁTH Gyula vegyész 5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás la-hidroxi-noretiszteron mikrobiológiai előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás loe,17ß-dihidroxi-17a-etinil-ösztr-4-én-3-on (lae-hidroxi-noretiszteron) mikrobiológiai előállítására. Ismeretes, hogy a szájon át szedhető fogamzásgátló szteroid-vegyületek hatásukat főként két mechanizmus útján fejtik ki: egyrészt gátolják a peteérést, másrészt megakadályozzák a spermasejt behatolását a méhbe. A jelenleg forgalomban levő úgynevezett kétkomponensű (gesztagén + ösztrogén) és egykomponensű (gesztagén) hatóanyagtartalmú antikoncipienseket egyaránt tartósan kell alkalmazni, ami mellékhatásokat okozhat (trombóziskészség fokozódása, májkárosodás, súlygyarapodás, vérnyomásemelkedés stb.), továbbá a gyógyszer rendszertelen szedése esetén nemkívánatos terhesség következhet be. A farmakológusok és endokrinológusok fontos törekvése, hogy olyan ideális hatóanyagot fejlesszenek ki, mellyel meg lehet akadályozni a már megtermékenyített pete beágyazódását, a nidációt („morning after pill"). Az eddigi kísérletes és klinikai megfigyelések azt mutatták, hogy ilyen célra elsősorban ösztrogén hatású szteroidok és stilbén-származékok alkalmasak. Ezek azonban a terhesség megelőzéséhez szükséges koncentrációban alkalmazva szintén kellemetlen mellékhatásokat idéznek elő, azért széles körben való elterjedésük nem várható. A találmány célja olyan hatásos nidációgátló szteroid vegyület előállítása, mely szerkezetileg alapvetően különbözik az ösztrogén-típusú szteroidoktól, és a gesztagén hatású noretiszteronnal (17ß-hidroxi-17oe-etinil-ösztr-4-én-3-on) mutat szerkezeti rokonságot. Korábban noretiszteronból mikrobiológiai úton 6ß-hidroxi-, 10ß-hidroxi-, 6ß,10ß-dihidroxi-, 15oe-hidroxi 5 és 15ß-hidroxi-szarmazekokat állítottak elő (164 431 sz. magyar szabadalmi leírás). Ezek a hidroxilezett noretiszteron-származékok a noretiszterontól eltérő biológiai tulajdonságokat mutatnak, de nem rendelkeznek jelentős nidációgátló hatással. Ismeretes továbbá né-10 hány 19-nor-szteroid-származék, köztük a noretiszteron, 8ß-helyzetu mikrobiológiai hidroxilezése (1 275 132 sz. angol szabadalmi leírás), azonban az így kapott vegyületekről nem írták le, hogy nidációgátló hatással rendelkeznek. 15 Kísérleteink során Acremonium nembe tartozó gombatörzsekkel a noretiszteront la-helyzetben sikerült hidroxileznünk. A noretiszteron így előállított, új la-hidroxi-származéka meglepő módon erős nidációgátló hatást mutat. 20 A fentiek alapján a találmány eljárás loc,17ß-dihidroxi-17a-etinil-ösztr-4-én-3-on (la-hidroxi-noretiszteron) mikrobiológiai előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy Acremonium strictum (MNG 106) törzzsel vagy Acremonium kiliense (MNG 107) törzs-25 zsel a 17ß-hidroxi-17a-etinil-ösztr-4-en-3-ont aerob körülmények között hidroxilezzük, és az átalakítási terméket a fermentléből elkülönítjük. Az eljáráshoz felhasznált mikroorganizmusokat burgonyás ferdeagaron célszerű fenntartani 30 A mikroorganizmusok tenyésztésére szolgáló tápta-168780 1